鹽酸布比卡因注射液由HOSPIRA于1972年開發上市，商品名MARCAINE，含0.25%，0.5%和0.75%三種規格，并且可選擇含或不含防腐劑，含或不含腎上腺素的版本。適應癥為局部或局部麻醉或鎮痛，用于外科手術、口腔手術、診斷和治療手術以及產科手術。布比卡因屬非阿片類藥物，常規注射劑僅能提供不到3-6h的止痛作用，而術后疼痛通常可持續48-72h，這就為后續該品種的劑型改進提供了未滿足的臨床需求。

 2011年11月,美國FDA批準了Pacira制藥有限公司開發的布比卡因脂質體注射懸浮液EXPAREL，用于直接注射至手術部位以幫助控制術后疼痛。由于EXPAREL中的布比卡因可實現48h以上的緩釋，解決了常規制劑的臨床痛點，并拓展了一些新的應用。2018年4月， FDA批準EXPAREL補充新藥申請（sNDA）以擴大其使用范圍，包括通過肌間溝臂叢神經阻滯給藥以產生手術后局部鎮痛。 通過此項批準，EXPAREL是第一個用于接受上肢手術的患者的長效單劑量神經阻滯，例如全肩關節成形術或肩袖修復術。“臂叢神經阻滯正在成為上肢手術后術后疼痛控制的主要手段，并且在未來兩年內，它已經占據了所有區域神經阻滯手術的60％以上。EXPAREL在該適應癥的應用，為臨床醫生和患者提供另一種選擇即使用EXPAREL實現持久的非阿片類藥物疼痛控制，并實現更高的可能性將通常認為需要住院的病人轉換為門診狀態“。“術后選擇非阿片類藥物減少手術部位的疼痛并減少對阿片類藥物的依賴是迫切需求的。使用單劑量的EXPAREL提供有效局部鎮痛的能力對患者來說是一個巨大的勝利，并推動了對低劑量或無阿片類藥物疼痛的管理策略。”該補充申請的批準，使EXPAREL成為第一種也是唯yi一種可用于圍術期或術后的多囊脂質體局部麻醉劑。一次劑量的EXPAREL可隨時間推移緩釋布比卡因，顯著降低累積疼痛評分，阿片類藥物使用可降低78％。

 EXPAREL（布比卡因脂質體注射混懸液）源自Pacira Pharmaceuticals的DepoFoam?多囊脂質體技術平臺，通過該技術的逐級釋放機制實現在預期的時間內釋放藥物。EXPAREL脂質體的平均粒徑為24～31μm，懸浮在0.9%氯化鈉溶液中，每小瓶含布比卡因濃度為13.3 mg/ml。非活性成分及其濃度為：膽固醇 4.7 mg/ml；DPPG 0.9mg/ml；三辛酸甘油酯2.0mg/ml；DEPC 8.2mg/ml。pH值為5.8-7.4。在多囊脂質體結構中，磷脂形成穩定的雙分子層，三辛酸甘油酯在各個獨立的小囊泡之間的連接區域阻止膜融合，維持各個囊泡的相對穩定，這也是多囊脂質體與其他小單室脂質體在結構上的zui大區別。

 與特殊脂質配方所對應的，EXPAREL的制備工藝也相當復雜，絕dui是高技術門檻的品種。丁香園上的網友也歸納了該品種的工藝難度：（1）需要特殊設備，中試放大處處都是know-how；（2）W/O/W的CQA（關鍵質量屬性）多，小試與中試的工藝參數匹配性差；（3）整個工藝流程長，收率較低；（4）使用二類溶劑（如二氯甲烷），溶劑殘留控制難度大；（5）無法過濾除菌，只能采用無菌生產工藝，無菌保障水平難度巨高。

 在目前4+7集采的大環境下，普通仿制藥幾乎已沒有光明的前景，只有這類高難度的復雜仿制藥項目才能構建企業的高技術門檻。國內已有企業在進行EXPAREL的仿制，行百里者半九十，希望國內市場上能早些看到上市產品，解決可及性問題，滿足患者的臨床需求。

 參考文獻來源：

 https://www.fda.gov

 https://exparel.com/

 Progress in Lipid Research 41(2002) 392-406

 http://www.dxy.cn/bbs/topic/31076650?sf=2&dn=4

 本文文章來源：輔必成（上海）醫藥科技有限公司   作者：噴叔