?作為一名醫(yī)藥人，本期AVT小編與您共同解析脂質(zhì)體藥物的那些事兒，關(guān)于脂質(zhì)體藥物，你了解多少？

?說到脂質(zhì)體藥物，不得不說，作為一家專營磷脂類藥用輔料的高端制劑服務(wù)公司，艾偉拓從2007年至今，堅持以藥用輔料為主要業(yè)務(wù)方向；專注與脂質(zhì)體，脂肪乳為代表的注射劑領(lǐng)域；"高校+研究所+藥企"拓展模式，已覆蓋中國所有相關(guān)企業(yè)。那么，讓我們開始本期的話題！? ?

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關(guān)于脂質(zhì)體藥物

?脂質(zhì)體（Liposome）是一種藥物傳輸?shù)膭┬停暑惽驙睢⒁粤字瑸楸诓牡囊环N人工合成膜，在水中自聚集形成的具有雙分子層結(jié)構(gòu)的超微球狀粒子，它與人體細胞的質(zhì)膜結(jié)構(gòu)非常接近，與人體的生理相容性好，因此，脂質(zhì)體作為載藥體系，其具有人體排斥反應(yīng)小、靶向運輸藥物、藥物長效緩釋、改善穩(wěn)定性及降低副作用等諸多優(yōu)勢。

? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 圖1.脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)

?如圖 1 所示，脂質(zhì)體膜結(jié)構(gòu)主要由磷脂和膽固醇組成。磷脂作為脂質(zhì)體膜結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)，具有兩親性，親水性頭部聚集朝向一側(cè)，疏水尾部朝向另一側(cè)，形成較為穩(wěn)定的具有雙分子層的封閉囊泡結(jié)構(gòu)。膽固醇在脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)中起著穩(wěn)定性作用。

圖2.脂質(zhì)體載藥過程

?如圖 2 所示，當脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)用于載藥時，脂溶性藥物一般由磷脂雙分子層承載，水溶性藥物一般則被包封于脂質(zhì)體囊泡內(nèi)。

?脂質(zhì)體由于其獨特的磷脂雙分子層結(jié)構(gòu)使其在安全性和有效性方面明顯優(yōu)于其它藥物制劑，近年來成為了發(fā)展最為迅速的藥物制劑之一，也是制藥企業(yè)、高校、脂質(zhì)體生產(chǎn)設(shè)備及耗材供應(yīng)商關(guān)注的重點應(yīng)用行業(yè)。脂質(zhì)體主要用于小分子化學(xué)藥物及 mRNA 等核酸類藥物的研制，尤其是今年新冠疫情爆發(fā)以來，開發(fā)新冠脂質(zhì)體藥物也為制藥企業(yè)的研發(fā)提供了新的思路。

?截至目前，脂質(zhì)體主要應(yīng)用在抗癌藥物、主動靶向制劑、基因治療、疫苗等醫(yī)藥領(lǐng)域。據(jù)統(tǒng)計，國內(nèi)上市脂質(zhì)體品種如表 1 所示：

?表 1. 國內(nèi)上市脂質(zhì)體品種

關(guān)于脂質(zhì)體擠出工藝

?2018 版《FDA 脂質(zhì)體技術(shù)指南》明確指出，脂質(zhì)體的平均粒徑和粒度分布是脂質(zhì)體藥品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性和質(zhì)量標準。

?脂質(zhì)體擠出技術(shù)

?目前可以用以控制粒徑的方式主要有超聲波、剪切、均質(zhì)、擠出四種，其中，脂質(zhì)體擠出技術(shù)可以有效地對脂質(zhì)體分布進行控制且可保證放大至生產(chǎn)規(guī)模時的工藝可行性和重現(xiàn)性，因此被越來越多的研究者采用。

圖3.脂質(zhì)體擠出過程示意圖（黃色為脂質(zhì)體，灰色為濾膜）

?脂質(zhì)體擠出技術(shù)充分利用了脂質(zhì)體膜材的結(jié)構(gòu)和性能特點，在略高于磷脂相變溫度的條件下，通過一定的壓力驅(qū)動，使脂質(zhì)體粒子通過真實孔徑的徑跡蝕刻聚碳酸酯（PC）膜，通過 PC 膜的剪切力來減小脂質(zhì)體粒徑，控制其分布。由于 PC 膜的孔徑固定，可有效確保脂質(zhì)體粒子在通過 PC 膜后其粒子大小集中在 PC 膜孔徑±10% 的范圍內(nèi)。

?然而最終得到的脂質(zhì)體粒子粒徑大小往往取決于三個重要因素：擠出溫度、擠出壓力、擠出濾膜的選擇。

?? 其中擠出儀的zui高操作溫度一般不超過 80℃；

?? 而擠出壓力則主要因采用的擠出器的不同而異，通常擠出壓力為 30～200bar。

?脂質(zhì)體擠出濾膜的選擇

?作為脂質(zhì)體擠出工藝的重要組成部分，如何選擇合適的濾膜也成為脂質(zhì)體研究中的一個關(guān)鍵問題。膜的孔徑精確度直接影響到擠出后脂質(zhì)體的粒徑分布，且在擠出過程中，膜需要承受比較大的壓力這些要求都決定了濾膜必須具有高質(zhì)量及精zhun孔徑。

?Whatman徑跡蝕刻聚碳酸酯膜（又稱核孔膜）是一類精確孔徑的濾膜，被很多大型藥廠及科研機構(gòu)采用，配套脂質(zhì)體擠出儀，用于脂質(zhì)體的小量研發(fā)及大量生產(chǎn)。

圖 4. Whatman 聚碳酸酯膜示意圖

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?表 2. Whatman 聚碳酸酯膜技術(shù)參數(shù)

常用脂質(zhì)體擠出器及濾膜的方案推薦

?1. 脂質(zhì)體擠出器及濾膜直徑大小選擇

?2. 濾膜孔徑選擇應(yīng)用舉例

?脂質(zhì)體擠出過程中通常采用單層或多層 PC 膜（孔徑從大到小）+PE 聚酯襯膜+粉末燒結(jié)板疊加的形式。常用 PC 膜孔徑為 50/80/100/200nm。

?以擠出原始粒徑為 400nm，最終要求粒徑為 80nm 為例，可采用的 PC 膜疊加組合為：

?400nm+100nm+80nm

?200nm+100nm+50nm

?200nm+80nm

?200nm+50nm

?100nm+80nm

?100nm+50nm 等。

3. 選擇常規(guī)濾膜貨號推薦

Whatman PE 聚酯纖維襯膜

本文分享自：《“脂質(zhì)體藥物”那些事兒》作者：Cytiva思拓凡