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中國藥科大學(xué)劉瀟璇團(tuán)隊(duì)在PNAS合作發(fā)表核酸藥物遞送的最新成果

權(quán)威期刊Proceedings of the National Academy of Sciences of the U. S. A. （PNAS，IF: 12.779）在線發(fā)表中國藥科大學(xué)藥物科學(xué)研究院劉瀟璇教授團(tuán)隊(duì)與法國國家科學(xué)研究院-馬賽跨學(xué)科納米研究中心彭玲研究員團(tuán)隊(duì)合作的最新研究成果：Cargo-selective and adaptive delivery of nucleic acid therapeutics by bola-amphiphilic dendrimers。中國藥科大學(xué)藥物科學(xué)研究院博士后陳家軒（中國藥科大學(xué)與法國艾克斯-馬賽大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)博士）和博士后朱丹丹為本文共同第一作者。中國藥科大學(xué)藥物科學(xué)研究院劉瀟璇教授和法國國家科學(xué)研究中心-馬賽跨學(xué)科納米研究中心彭玲研究員為本文共同通訊作者。主要合作者還包括中國藥科大學(xué)藥物科學(xué)研究院張燦教授、法國健康與醫(yī)學(xué)研究院馬賽癌癥研究中心Juan Iovanna研究員、意大利里雅斯特大學(xué)和波蘭羅茲大學(xué)的Sabrina Pricl教授。

核酸藥物(nucleic acid therapeutics)可以從基因水平調(diào)控各種疾病的致病靶標(biāo)，包括傳統(tǒng)意義上“不可成藥”的靶標(biāo)，以實(shí)現(xiàn)對(duì)疾病的精準(zhǔn)治療；同時(shí)，其還具有設(shè)計(jì)靈活簡(jiǎn)便、靶向特異性強(qiáng)、研發(fā)周期短、臨床開發(fā)成功率高等優(yōu)點(diǎn)，是一類極具發(fā)展前景的創(chuàng)新藥物。然而, 核酸藥物穩(wěn)定性差、生物利用度較低，且在還面臨靶組織富集和靶細(xì)胞高效轉(zhuǎn)運(yùn)等挑戰(zhàn)，致使其成藥性低。此外，不同類型的核酸藥物的性質(zhì)（大小、尺寸、構(gòu)象等）千差萬別、作用位點(diǎn)和機(jī)制各不相同，由此它們?cè)隗w內(nèi)輸運(yùn)過程中面臨的挑戰(zhàn)也不盡相同。因此，亟待開發(fā)一類安全、高效，且適用于不同類型核酸遞送的載體平臺(tái)技術(shù)，以突破核酸藥物的成藥性瓶頸，推進(jìn)各類核酸藥物的臨床轉(zhuǎn)化。

為攻克上述瓶頸問題，劉瀟璇教授團(tuán)隊(duì)和彭玲研究員團(tuán)隊(duì)合作成功開發(fā)了一種基于bola型兩親性樹形分子（bola-amphiphilic dendrimer）的載體平臺(tái), 通過調(diào)控樹形分子的代數(shù)、核酸分子的大小以及bola樹形分子與核酸分子之間多價(jià)協(xié)同作用，實(shí)現(xiàn)不同類型核酸藥物（siRNA和DNA）選擇性和適應(yīng)性遞送，用以精準(zhǔn)治療惡性腫瘤。研究發(fā)現(xiàn)，更高代數(shù)的bola樹形分子bola8A能更有效地將大尺寸質(zhì)粒DNA 壓縮成更小的納米復(fù)合物，顯著提高了復(fù)合物在靶細(xì)胞的攝取，展現(xiàn)出更為優(yōu)異的DNA轉(zhuǎn)染活性；較低代數(shù)的bola樹形分子bola4A則在有效保護(hù)短鏈siRNA分子的同時(shí)，能更高效地促進(jìn)siRNA 的胞內(nèi)釋放，進(jìn)而發(fā)揮強(qiáng)有力的基因沉默效果。

與此同時(shí), 基于該bola兩親性樹形分子的核酸藥物遞送系統(tǒng)能攜帶核酸藥物選擇性富集在腫瘤組織，并在腫瘤細(xì)胞內(nèi)ROS刺激下特異性地釋放核酸，實(shí)現(xiàn)核酸藥物在腫瘤細(xì)胞的靶向遞送，并在宮頸癌和卵巢癌異種移植小鼠腫瘤模型、以及高侵襲性的黑色素瘤和三陰性乳腺癌轉(zhuǎn)移模型中，均展現(xiàn)出可媲美商業(yè)化載體的核酸遞送效率，精準(zhǔn)調(diào)控致病基因的表達(dá)，發(fā)揮高效的抗腫瘤活性和抗腫瘤轉(zhuǎn)移效果，具有極高的臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值。本研究成果彰顯了bola型兩親性樹形分子作為按需定制核酸藥物遞送載體的巨大潛力，為推動(dòng)新型選擇性和適應(yīng)性藥物遞送載體的開發(fā)奠定了研究基礎(chǔ)，為生物材料的開發(fā)和疾病的精準(zhǔn)治療開辟了新的技術(shù)平臺(tái)和思路。

基于Bola型兩親性樹形分子載體平臺(tái)介導(dǎo)的選擇性和適應(yīng)性核酸藥物輸送。

該研究工作獲得國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃“政府間國際科技創(chuàng)新合作/港澳臺(tái)科技創(chuàng)新合作”重點(diǎn)專項(xiàng)（No. 2018YFE0117800）、國家自然科學(xué)基金（No. 81701815）、多靶標(biāo)天然藥物全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室自主研究課題（No. SKLNMZZ202007）、歐盟地平線2020項(xiàng)目（No.814607）、中法“蔡元培”交流合作項(xiàng)目、中國留學(xué)基金委創(chuàng)新人才培養(yǎng)項(xiàng)目等資助。

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信息來源：中國藥科大學(xué)新聞網(wǎng)