靶向脂質納米顆粒（LNP）在體內應用涉及復雜的環境，包括酶、蛋白質、pH值范圍從2到10、缺氧和還原劑等。這些因素會影響靶向LNP的穩定性，從而影響其在體內的效果。

陽離子或可電離脂質納米顆粒通常被用于核酸包封，但它們往往會在血液循環中吸附天然蛋白質，并形成一層抑制受體識別并加速LNPclean up的蛋白質冠。此外，靶向配體的偶聯會改變LNP的表面性質，甚至在高濃度下引發靶向配體的聚集。因此，納米顆粒的大小和穩定性動力學通常用于評估靶向LNP的穩定性，比如通過凝膠電泳來考察核酸/蛋白質在生理環境中的降解情況。

為提高LNP的穩定性，聚乙二醇化（PEGylation）常用于減少蛋白質冠的形成，延長LNP在血液中的循環時間。然而，PEG是一種合成聚合物，不可降解。其自身免疫原性和體內較多存在的抗PEG抗體會影響treatment效果，并誘導細胞毒性。近，人們已經進行了較多的努力來發展可替代PEG的材料，以提高靶向LNP的穩定性并延長其在體內的循環時間，同時又可以被降解以消除對免疫原性的擔憂。這些努力旨在尋找更可持續的替代材料來優化LNP的設計和性能。

此外，靶向脂質納米顆粒的長期儲存，特別是那些負載了生物分子（例如蛋白質或核酸）的納米顆粒是市場應用的另一個瓶頸。天然脂質通常是可生物降解的，并且會隨著時間的推移在水溶液中被氧化。同時，脂質是熱敏分子。它們的熔融溫度影響從凝膠到液態的轉變，而玻璃化轉變溫度表明高階脂質雙層變為隨機構象。目前，大多數脂質納米顆粒的保質期非常短。在室溫下，包封了siRNA的脂質納米顆粒會在156天后完全失去基因沉默活性。制劑凍干可略微延長貨架期，同時限制口服可及性。迫切需要具有病變匹配轉變溫度和高遞送效率的新型穩定脂質。同時，補充有冷凍保護劑和穩定劑的配方是延長靶向脂質納米顆粒保質期的替代解決方案。

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