骨關節炎是較常見的退行性和高度流行的關節疾病，其特征是關節軟骨的進行性喪失和破壞。受損的軟骨表面摩擦力增大，患者會感到劇烈的疼痛。恢復關節的潤滑能力是骨關節炎treatment的core，是醫學研究的一個關鍵課題。各種潤滑劑已被設計用于減少關節摩擦，促進軟骨組織修復，以減輕骨關節炎的癥狀。

本期，艾偉拓產品團隊為您分享一篇來自天津大學與維也納科技大學的研究者發表的高分文獻（IF 15.6），從天然、仿生和替代策略三個方面綜述了近年來骨關節炎潤滑劑的研究進展，以及這些潤滑劑的結構特征和潤滑性能。

具體來說，天然潤滑劑包括關節中的糖胺聚糖、潤滑劑和脂質，仿生潤滑劑包括模擬HA或潤滑劑的支架，替代潤滑劑包括基于HA、脂質、納米顆粒和肽的改性潤滑劑。上一期我們共同了解了天然潤滑劑的部分，這一期，我們接著分享文章中關于仿生潤滑劑的部分。

圖1 從天然到仿生和替代策略的骨關節炎treatment潤滑劑匯總

雖然關節中的天然潤滑劑可以防止軟骨表面磨損，但它們總是被受損骨關節炎軟骨區域內的酶、炎癥和其他物質降解。因此，生物潤滑油通過與軟骨表面的非特異性和特異性相互作用進行實際應用，是一個非常明確的研究領域。

1潤滑油啟發的潤滑劑

如前所述，潤滑油具有三塊環和瓶刷分子結構。因此，天然潤滑劑可以為軟骨表面提供較低的摩擦系數，但由于提取過程復雜，且在人或牛滑液[50]中含量較低，不易獲得大量滿足醫療需求的潤滑劑。而潤滑素具有高度糖基化的串聯重復單元，這使得其重組合成具有不同的挑戰性。為了大規模生產treatment方法，有必要開發具有與潤滑素相似結構和功能的合成生物聚合物來減緩骨關節炎的進展。在這里，我們根據它們與軟骨表面的相互作用將它們分為兩組，即非特異性(表3)和特異性(表4、表5)由潤滑素啟發的軟骨組織結合潤滑劑。

1.1. 非特異性軟骨組織結合潤滑劑

雖然這組不能特異性結合軟骨表面，但由于它們的分子結構和潤滑機制，它們可以提供良好的潤滑。受潤滑油的啟發，Sun等人報道了一種由順序可逆加成-破碎-鏈轉移聚合形成的二嵌段共聚物。二嵌段共聚物具有與天然潤滑素相似的結合塊和潤滑塊。他們發現二嵌段共聚物可以通過邊界潤滑機制降低關節軟骨的摩擦系數(0.088±0.039)，這與潤滑素(0.093±0.011)的作用相當。Samaroo等人創造了一種巰基端聚丙烯酸接枝聚乙二醇(pAA-g-PEG)刷狀共聚物，并表征了該聚合物的分子結構與其潤滑能力之間的關系。他們證明了軟骨對共聚物的摩擦系數低于軟骨對未處理表面的摩擦系數(0.065±0.050至0.093±0.045)。潤滑能力與流體動力尺寸密切相關，流體動力尺寸越大，潤滑層越厚。然而，聚合物無法達到LUB的水動力尺寸(173 nm)，較大尺寸為111 nm。今后，應研究具有更大水動力直徑的聚合物。為了模擬天然潤滑素treatment骨關節炎的結構和功能，Nemirov等設計了四種具有不同取向和空間相互作用的潤滑素模擬物。將四種模擬物中的每一種注射到右膝蓋，并將等量的生理鹽水注射到對照膝蓋。他們發現所有的模擬者都比對照組有更好的潤滑，并且四種模擬者之間的摩擦系數沒有差異。Lakin等人開發了一種含有2.8 MDa懸垂的三甘醇鏈的瓶刷式聚(7- oxanorborn烯-2-羧酸酯)聚電解質，并研究了其聚合物摩擦系數。與牛滑液相比，聚電解質降低了磨損軟骨表面的摩擦系數，在兩個軟骨表面之間起到粘性潤滑劑的作用。Phillips等人設計了仿生蛋白多糖(bpg)，并檢測了將bpg注射到手術性骨關節炎的正常兔膝關節中的效果，并將其與注射HA進行了比較。通過摩擦測試，他們發現骨關節炎和骨關節炎+ HA的摩擦系數分別比正常對照組增加了34.7%和36.2%。但骨關節炎+ BPG組的摩擦系數比骨關節炎組低5%。與潤滑劑一樣，BPG分子與關節表面的粘附可能是減少摩擦的機制，這有助于形成和維持邊界層。未來的研究可能會在更大的樣本量、更長的機械測試時間和不同的劑量濃度下，檢驗BPG注射在減少摩擦方面的有效性。

1.2. 特異性軟骨組織結合潤滑劑

與非特異性軟骨組織結合潤滑劑相比，將潤滑劑錨定在軟骨表面表明，表面結合對于形成堅固的邊界層以實現較大潤滑至關重要，從而取代潤滑劑與關節軟骨之間發生的疏水和/或靜電相互作用。在這一部分中，我們將重點關注基于生物激發潤滑素的特定軟骨組織結合潤滑劑，利用諸如通過與軟骨表面的胺和靶向軟骨表面的軟骨基質結合肽的希夫堿反應進行化學吸附的機制。

（1）通過希夫堿反應制備軟骨表面潤滑劑

在關節軟骨表面，有許多活性胺，使它們成為一個重要的基團。因此，許多研究人員關注胺作為錨定位點來制造功能性潤滑劑(表4)。

Morgese等人設計了組織反應性接枝共聚物，能夠選擇性地在降解的軟骨上組裝，以改善骨關節炎關節的潤滑(下圖a)。該共聚物由聚谷氨酸主鏈(PGA)與刷狀聚2-甲基-2-惡唑啉(PMOXA)和4-羥基苯甲醛(HBA)作為側鏈偶聯組成(稱為線性PGa-PMOXA-HBA共聚物)。它可以通過希夫堿反應在降解組織上進行化學吸附，并將潤滑成分暴露在表面，作為有效的邊界潤滑劑。結果顯示，共聚物具有非常低的摩擦系數(μ= 0.01)(下圖b)，可以作為一種有希望的注射制劑來減緩骨關節炎的軟骨降解。Morgese等人也報道了另一種潤滑劑(稱為環PGa-PMOXA-HBA共聚物)，它不僅可以結合在骨關節炎軟骨表面，而且可以抵抗酶降解(下圖c-d)。潤滑劑是基于接枝共聚物，具有含醛，PGA主鏈，可以很容易地通過希夫堿反應與降解的軟骨表面發生反應，PMOXA側鏈，形成密集和高度水合的“刷”層，能夠重建天然軟骨的潤滑性能。此外，環狀PMOXA比線性PMOXA在軟骨上產生更多的潤滑膜，因此具有更好的潤滑能力。

(a)通過暴露在軟骨表面的氨基與HBA基團上的醛官能團之間的希夫堿反應將共聚物固定在降解軟骨上。(b)與天然和降解軟骨相比，接枝聚合物在降解軟骨上的摩擦系數。圖片(a, b)改編自文獻。(c)線性和環狀PGa-PMOXA-HBA共聚物的合成及其在降解關節軟骨上的組裝。(d)環PGa-PMOXA-HBA共聚物在降解軟骨上的自組裝及改性膜對軟骨酶降解的抑制作用

（2）II型膠原蛋白結合肽基潤滑劑

II型膠原(COL II)是軟骨基質的主要成分。在正常軟骨表面，COL II主要與滑液的潤滑成分(如HA、LUB等)一起保護軟骨免受磨損。然而，隨著骨關節炎的逐漸惡化，潤滑分子會逐漸降解并離開軟骨基質表面，導致COL II暴露。暴露的COL II被認為是軟骨組織上理想的和潛在的錨定位點。COL II-binding peptide (COL II- Bpep)是一種由6個氨基酸組成的短肽(WYRGRL)，能特異性識別COL II的α1鏈，并結合軟骨基質暴露的COL II表面。基于COL II-Bpep的表征，也有很多研究關注于設計能夠直接與軟骨表面相互作用的潤滑素仿生潤滑劑(表5)。

2. HA激發的潤滑劑

除了模擬潤滑劑外，基于透明質酸的線性聚陰離子分子結構設計潤滑劑也是制備仿生潤滑劑的重要途徑。Wathier等利用開環復分解聚合法制備了一種大分子量的聚陰離子。根據他們的研究結果，聚合物溶解在水溶液中或應用于人體軟骨表面時，可以減少軟骨表面的邊界潤滑模式的摩擦，并且聚陰離子聚合物的潤滑性能與滑液相似(見下圖)。此外，在離體軟骨模型中，聚陰離子的潤滑性能與滑液相似，并且聚陰離子不易被透明質酸酶降解。表明其作為人體關節軟骨潤滑劑的潛力。但它是否能粘附在軟骨表面仍存在爭議。

(a)聚陰離子的結構。(b)離體人軟骨-軟骨塞試樣的靜摩擦系數

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參考文獻：Yuan H, Mears LLE, Wang Y, Su R, Qi W, He Z, Valtiner M. Lubricants for osteoarthritis treatment: From natural to bioinspired and alternative strategies. Adv Colloid Interface Sci. 2023 Jan;311:102814. doi: 10.1016/j.cis.2022.102814. Epub 2022 Nov 16. PMID: 36446286.

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