2021年FDA批準上市8款抗體新藥輔料種類統計

近年來，抗體藥物作為生物制劑領域的重要分支，發展勢頭迅猛，市場潛力巨大，引得無數醫藥企業加大投入，加快研發。2021年，FDA共批準8款抗體新藥，其中5款為單抗藥物，2款為ADC藥物，1款為雙抗藥物；目前FDA已累計批準107款抗體新藥。

本文將從整體分析及詳細信息兩個方面，對這8款抗體新藥的制劑處方進行深度分析。

一、 整體分析

1. 氨基酸類輔料

由上表可見，8款抗體新藥中均使用了氨基酸輔料。

氨基酸在穩定蛋白方面具有多種機制，包括優先水合、與蛋白結合以及增強體系緩沖能力或抗氧化能力等。作為藥物輔料，組氨酸和精氨

酸是常用的氨基酸，用于穩定蛋白。

在8款抗體新藥中，有6款使用了組氨酸。組氨酸不僅廣泛用作蛋白（如抗體）的緩沖劑，控制溶液的pH值，在固態劑型中還提供穩定抗

體的非共價相互作用。此外，組氨酸還是一種抗氧化劑，可清除溶液中的自由基。

另外3款抗體新藥則用到了精氨酸。精氨酸被廣泛用作蛋白純化步驟（例如包涵體回收）中的增溶劑，以及分析尺寸排阻色譜法中的流動相成分和藥物輔料。

除了組氨酸和精氨酸外，用于穩定蛋白的其他氨基酸還包括甲硫氨酸和脯氨酸等，這些也在上述抗體新藥的處方中有所應用。

2. 保護劑

8款抗體新藥中，有4款制劑處方中使用到了糖類輔料。 糖經常用作藥物輔料，以穩定液體和凍干制劑中的蛋白。

蔗糖和海藻糖是自然界中用于在惡劣環境條件（例如高溫和低水環境）下穩定微生物細胞結構的滲透壓調節劑，被認為可以通過在液態高

濃度時優先水合來。

穩定蛋白，在固態時通過特異性相互作用與蛋白相結合和高粘性玻璃狀基質的形成來穩定蛋白。

8款抗體新藥中，劑型為凍干粉的Zynlonta和Tivdak均選擇了蔗糖作為凍干保護劑。液體劑型中，Saphnelo選用海藻糖，Rybrevant選用

蔗糖作為蛋白保護劑。

此外，甘露醇通常在凍干制劑中用作填充劑，但由于其在冷凍過程中會結晶，因此幾乎無法直接穩定蛋白。甘露醇（填充劑）和

蔗糖（凍干保護劑）混合使用是一種凍干和儲存蛋白藥物的有效策略，Tivdak正是采用了蔗糖+甘露醇用于凍干粉劑的制作。

需要指出的是，某些糖類輔料可能降解或含有雜質，可能對蛋白穩定性造成不利影響。例如，蔗糖會水解成葡萄糖和果糖，形成還原糖，

從而導致賴氨酸殘基的蛋白糖化。據報道，這些糖化反應甚至在凍干蛋白制劑的儲存過程中以固態發生。相比之下，不具有還原性、高玻璃化轉變溫度、高酸堿穩定性、天然雙糖中最穩定的海藻糖，作為保護劑正獲得越來越廣泛的應用。

緩沖鹽

氨基酸殘基的化學完整性和蛋白的高級結構均依賴于溶液的pH值。為了控制pH值并優化蛋白穩定性，常用的緩沖劑包括醋酸鹽、檸檬

酸鹽、磷酸鹽和Tris等，其pH值范圍大致在3到10之間。在特定的pH值下，不同的緩沖離子對蛋白的化學和構象穩定性產生特定的離子效應。

在制劑處方中，某些緩沖劑表現出獨特的性質。例如，檸檬酸鹽可能會影響蛋白的溶解度，導致某些高濃度單克隆抗體發生凝膠化。此外，Tris和磷酸鹽緩沖液的pH值會分別隨溫度和冷凍條件而發生變化。還有一些緩沖離子在儲存過程中會發生分解，其降解產物可能會與蛋白相互作用，破壞其穩定性。例如，暴露于痕量金屬和光照下的檸檬酸鹽緩沖液。

因此，根據抗體藥物的特性選擇合適的緩沖體系對于建立一個優質的制劑處方至關重要。

3. 表面活性劑

非離子表面活性劑通常用于蛋白制劑中，以抑制由于攪拌或搖動而引起的蛋白聚集。非離子表面活性劑穩定蛋白的能力主要歸因于它們在

疏水性表面（如空氣-水界面）上的競爭能力超過蛋白分子，從而防止蛋白在這些疏水性界面上解折疊。非離子表面活性劑還可以阻止蛋白

分子吸附到加工過程中存在的其他疏水表面上。

聚山梨酯20（PS20）和聚山梨酯80（PS80）是蛋白配方中最常用的兩種非離子表面活性劑輔料。PS20和PS80均被證明可以保護蛋白免受攪動誘導的聚集以及抵抗冷凍，凍干和復溶所誘導的蛋白聚集。不過，PS20和PS80都可能含有會氧化蛋白的過氧化物。另外，PS20和PS80都可能因氧化或水解而降解，從而對蛋白的穩定性產生不同的影響。

由于PS20和PS80在膜過濾過程中的復雜行為（尤其是在聚山梨酸酯在溶液中形成膠束的濃度），因此控制PS20和PS80的含量也很困難。