一、 詳細(xì)信息

8款抗體新藥的制劑處方詳細(xì)信息如下。

1.Evkeeza

Evkeeza為靶向ANGPTL3的降血脂F(xiàn)IC新藥，由再生元研發(fā)。

Evinacumab-dgnb是一種血管生成素樣蛋白3 (ANGPTL3)抑制劑單克隆抗體(IgG4同型)，通過(guò)重組DNA技術(shù)在中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢（CHO）

細(xì)胞懸浮培養(yǎng)獲得，分子量約為146 kDa。

EVKEEZA (evinacumab-dgnb)注射劑是一種無(wú)菌、無(wú)防腐劑的靜脈注射用溶液。溶液清澈至微乳白色，無(wú)色至淡黃色，無(wú)可見(jiàn)顆粒。

每瓶含有345mg/2.3 mL或1200mg/8mL溶液，pH值為6。

制劑處方信息如下：

2.Jemperli

Dostarlimab為FDA批準(zhǔn)的第4款PD-1抗體，最初由Anaptysbio研發(fā)，為首個(gè)動(dòng)物細(xì)胞展示平臺(tái)技術(shù)來(lái)源的抗體藥物。藥明生物為Dostarlimab提供CMO服務(wù)。

Dostarlimab-gxly是一種PD-1阻斷IgG4人源化單克隆抗體。Dostarlimab-gxly在中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞中產(chǎn)生，分子量約為144 kDa。

Jemperli(dostarlimab-gxly)是一種無(wú)菌、透明至微乳白色、無(wú)色至黃色的溶液，基本上沒(méi)有可見(jiàn)顆粒，每瓶10mL。

制劑處方信息如下：

3.Zynlonta

Zynlonta是首個(gè)CD19 ADC新藥，由ADC Therapeutics研發(fā)，采用PBD毒素和SG3249連接子。

Loncastuximab tesirine-lpyl是一種CD19指向的抗體和烷基化劑偶聯(lián)物，由人源化IgG1 kappa單克隆抗體通過(guò)蛋白酶可裂解的纈氨酸

-丙氨酸連接子偶聯(lián)到吡羅苯二氮(PBD)二聚體細(xì)胞毒性烷基化劑SG3199。連接到連接器上的SG3199被稱為SG3249，也稱為tesirine。

（https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/761196s000lbl.pdf）

Loncastuximab tesirine-lpyl的分子量約為151kDa。每個(gè)抗體分子上平均附著2.3個(gè)SG3249分子。Loncastuximab tesirine-lpyl是抗體和小分子成分通過(guò)化學(xué)偶聯(lián)形成的。其中抗體由哺乳動(dòng)物(中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢)細(xì)胞產(chǎn)生，小分子成分通過(guò)化學(xué)合成產(chǎn)生。

ZYNLONTA (loncastuximab tesirine-lpyl)是一種無(wú)菌，白色至米白色，不含防腐劑的凍干粉末，外觀像蛋糕，在重溶和稀釋后用于靜脈注射。每個(gè)單劑量瓶用2.2mL無(wú)菌注射用水復(fù)配后，最終濃度為5mg/mL, pH約6.0。

制劑處方信息如下：

4.Rybrevant

Rybrevant為FDA批準(zhǔn)第3款雙抗，用于治療EGFR20外顯子插入突變的NSCLC。

Amivantamab-vmjw是一種低聚焦的基于人免疫球蛋白g1的雙特異性抗體，針對(duì)EGF和MET受體，由哺乳動(dòng)物(中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢CHO)細(xì)胞使用重組DNA技術(shù)生產(chǎn)，分子量約為148kDa。

Rybrevant (amivantamab-vmjw)靜脈輸液注射劑是一種無(wú)菌、無(wú)防腐劑、無(wú)色至淡黃色的單劑量瓶溶液。pH值為5.7。

制劑處方信息如下：

5. Aduhelm

Aduhelm為Aβ單抗，是FDA2003年以來(lái)批準(zhǔn)的首個(gè)阿爾茨海默癥藥物。但臨床療效存在爭(zhēng)議，受到醫(yī)生的普遍抵制，2021年前三季度銷售額僅200萬(wàn)美元，其中三季度銷售額僅30萬(wàn)美元。

Aducanumab-avwa是一種重組人免疫球蛋白γ 1 (IgG1)單克隆抗體，針對(duì)的是聚集的可溶性和不溶性β淀粉樣蛋白，在中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞系中表達(dá)，分子量約為146 kDa。

Aduhelm (aducanumab-avwa)注射劑是一種無(wú)防腐劑，無(wú)菌，透明至乳白色，無(wú)色至黃色的溶液，稀釋后供靜脈滴注，濃度為170mg/1.7mL或300mg/3mL(100 mg/mL)，pH約為5.5。

制劑處方信息如下：

6.Saphnelo

Anifrolumab為貝利木單抗之后10年來(lái)第一款狼瘡新藥，其開(kāi)發(fā)之路頗為坎坷， 2019年，Anifrolumab的第2項(xiàng)三期臨床宣告成功。國(guó)內(nèi)方面，智翔金泰和荃信生物的IFNAR1抗體已經(jīng)申報(bào)臨床。

anfrolumab-fnia是一種I型干擾素(IFN)受體拮抗劑，免疫球蛋白G1κ (IgG1κ)單克隆抗體，通過(guò)重組DNA技術(shù)在小鼠骨髓瘤細(xì)胞(NS0)中產(chǎn)生，分子量約為148kDa。

Saphnelo (anifrolumab-fnia)注射液是一種無(wú)菌，無(wú)防腐劑，透明至乳白色，無(wú)色至微黃色，供靜脈注射使用的溶液。SAPHNELO含有的anfrolumab-fnia濃度為150mg/mL，單劑量瓶，每瓶2mL。pH為5.9。

制劑處方信息如下：

7.Tivdak

Tisotumab Vedotin為靶向組織因子（TF）的FIC藥物，二期臨床表現(xiàn)出優(yōu)異的療效。國(guó)內(nèi)方面，樂(lè)普生物研發(fā)了國(guó)內(nèi)首個(gè)TF ADC，今年2月獲得FDA批準(zhǔn)臨床，6月在國(guó)內(nèi)遞交臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。

Tisotumab vedotin-tftv是一種組織因子(TF)定向抗體藥物偶聯(lián)物(ADC)，由人抗TF IgG1-kappa抗體通過(guò)蛋白酶可切割vc(纈氨酸-瓜氨酸)連接子偶聯(lián)到微管破壞劑單甲基auristatin E (MMAE)。該單克隆抗體是在一種哺乳動(dòng)物細(xì)胞(中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞)中產(chǎn)生的。MMAE和連接劑通過(guò)化學(xué)合成獲得。每個(gè)單克隆抗體分子平均攜帶4個(gè)MMAE分子。Tisotumab vedotin-tftv的分子量約為153 kDa。其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下:

（https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/761208Orig1s000lbledt.pdf）

Tivdak (tisotumab vedotin-tftv)供注射用，為無(wú)菌、無(wú)防腐劑、白色或灰白色的凍干餅或粉末，單劑量瓶，稀釋后用于輸注。用4mL無(wú)菌注射用水復(fù)配后，制備出含10mg/mL tisotumab vedotin-tftv的清澈至微乳白色、無(wú)色至棕黃色溶液，pH為6.0。

制劑處方信息如下：

8.Tezspire

Tezspire的研發(fā)也頗為曲折，2020年11月10日，阿斯利康宣布TSLP抗體Tezepelumab的三期臨床NAVIGATOR獲得成功。2020年12月22日，阿斯利康宣布Tezepelumab的第二項(xiàng)三期臨床SOURCE失敗。這兩項(xiàng)三期臨床的主要終點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)不同，SOURCE的主要終點(diǎn)為口服激素減少的劑量。NAVIGATOR的主要終點(diǎn)為AAER的下降。雖然不能減少激素用量，但Tezepelumab降低AAER的效果還是非常顯著的，因此順利獲得FDA批準(zhǔn)上市。

Tezepelumab-ekko是一種胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素(TSLP)阻斷劑，是一種利用重組DNA技術(shù)在中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢(CHO)細(xì)胞中產(chǎn)生的人單克隆抗體免疫球蛋白G2λ (IgG2λ)。Tezepelumab-ekko的分子量約為147 kDa。

Tezspire (tezepelumab-ekko)注射劑是一種無(wú)菌，無(wú)防腐劑，透明到乳白色，無(wú)色到淡黃色的溶液，用于皮下注射，以單劑量瓶或單劑量預(yù)充注射器的形式提供使用，每個(gè)單劑量瓶或預(yù)充注射器包含1.91 mL溶液，pH為5.2。

制劑處方信息如下：

三、總結(jié)

抗體蛋白在抗體藥物中擔(dān)任著至關(guān)重要的角色，如同沖鋒在前的勇士。然而，與之同樣重要的還有制劑中的各類輔料，它們?nèi)缤€(wěn)固的后勤支援，確保抗體藥物在整個(gè)生命周期內(nèi)都保持穩(wěn)定、高效。

正如古人的智慧所說(shuō)：“兵馬未動(dòng)，糧草先行。”如果沒(méi)有充足的后勤保障，即便是最精銳的戰(zhàn)士也難以持續(xù)發(fā)揮其戰(zhàn)斗力。同樣，一個(gè)優(yōu)質(zhì)的制劑處方就像是一個(gè)與抗體藥物完美配合的后勤體系，對(duì)確保藥物從生產(chǎn)到使用的每一步都發(fā)揮出最佳效果起到了至關(guān)重要的作用。

在開(kāi)發(fā)蛋白制劑時(shí)，一個(gè)重大的挑戰(zhàn)是如何基于對(duì)蛋白分子穩(wěn)定性的深入理解，來(lái)合理地設(shè)計(jì)、優(yōu)化劑型和含量。同時(shí)，研究不同的藥物輔料對(duì)蛋白穩(wěn)定性的影響也是一項(xiàng)艱巨的任務(wù)。由于藥用輔料的多樣性，全面評(píng)估各種不同的組合和濃度不僅成本高昂，而且在時(shí)間上也極為有限。

由于臨床研究和時(shí)間的壓力，制劑開(kāi)發(fā)者常常需要盡快找到穩(wěn)定的制劑處方用于臨床試驗(yàn)。因此，借鑒和學(xué)習(xí)成熟制劑處方的方法為制劑開(kāi)發(fā)者提供了快速選擇輔料并確定處方的有效途徑。

近年來(lái)，全球抗體新藥的發(fā)展勢(shì)頭迅猛。抗體藥物的研發(fā)呈現(xiàn)出多樣化趨勢(shì)，包括ADC藥物、單/雙/多特異性抗體和納米抗體等。這些創(chuàng)新藥物主要針對(duì)抗腫瘤和抗風(fēng)濕類免疫疾病領(lǐng)域，但也在其他領(lǐng)域逐漸展現(xiàn)出其獨(dú)特的療效。

為了更好地推動(dòng)相關(guān)制劑的研發(fā)和工藝優(yōu)化，本文將重點(diǎn)分析2021年FDA批準(zhǔn)上市的8款抗體新藥的處方信息。希望通過(guò)這些分析為制劑研發(fā)人員和工藝工程師提供有價(jià)值的參考與幫助。

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