1.脂質(zhì)體是誰，從哪來，到哪去

生物學(xué)定義：當(dāng)兩性分子如磷脂和鞘脂分散于水相時，分子的疏水尾部傾向于聚集在一起，避開水相，而親水頭部暴露在水相，形成具有雙分子層結(jié)構(gòu)的的封閉囊泡，稱為脂質(zhì)體。

藥劑學(xué)定義 ：脂質(zhì)體 (liposome): 系指將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層內(nèi)而形成的微型泡囊體。利用脂質(zhì)體可以和細(xì)胞膜融合的特點，將藥物或活性分子送入細(xì)胞內(nèi)部，可將毒副作用大、穩(wěn)定性差、降解快的藥物包裹在脂質(zhì)體內(nèi),攜帶藥物濃集于病灶部位,達(dá)到靶向給藥的目的,從而提高療效、降低毒性、增強穩(wěn)定性。

脂質(zhì)體是1965年由英國學(xué)者Bangham和Standish將磷脂分散在水中進行電鏡觀察時發(fā)現(xiàn)的。磷脂分散在水中自然形成多層囊泡，每層均為脂質(zhì)的雙分子層；囊泡**和各層之間被水相隔開，雙分子層厚度約為4nm。1971年英國萊門等人將脂質(zhì)體用于藥物載體。脂質(zhì)體（liposome）是一種人工膜。在水中磷脂分子親水頭部插入水中，脂質(zhì)體疏水尾部伸向空氣，攪動后形成雙層脂分子的球形脂質(zhì)體，直徑25~1000nm不等。按結(jié)構(gòu)和粒徑，脂質(zhì)體可分為單室脂質(zhì)體、多室脂質(zhì)體、含有表面活性劑的脂質(zhì)體。按性能，脂質(zhì)體可分為一般脂質(zhì)體（包括上述單室脂質(zhì)體、多室脂質(zhì)體和多相脂質(zhì)體等）、特殊性能脂質(zhì)體、熱敏脂質(zhì)體、PH敏感脂質(zhì)體、超聲波敏感脂質(zhì)體、光敏脂質(zhì)體和磁性脂質(zhì)體等。按荷電性，脂質(zhì)體可分為中性脂質(zhì)體、負(fù)電性脂質(zhì)體、正電性脂質(zhì)體。

目前，脂質(zhì)體技術(shù)的研究已從常規(guī)囊泡發(fā)展到“第二代脂質(zhì)體”，在第二代脂質(zhì)體中，通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)的組成、大小和電荷來可以獲長循環(huán)脂質(zhì)體。還可以使用例如糖脂、PEG或唾液酸等分子，開發(fā)具有修飾表面的脂質(zhì)體。

2.有法必依：脂質(zhì)體相關(guān)法規(guī)指南  

關(guān)于脂質(zhì)體的法規(guī)指南不多，國外有美國FDA 關(guān)于脂質(zhì)體開發(fā)指導(dǎo)原則和2015年 FDA Liposome Drug Products脂質(zhì)體藥物制藥工業(yè)指南草案。國內(nèi)在 2020年11月30日 頒布了鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液仿制藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）。

3.國外脂質(zhì)體公司的技術(shù)平臺和產(chǎn)品

國際上脂質(zhì)體藥物的應(yīng)用已經(jīng)有幾十年歷史，全球已有十幾個脂質(zhì)體制劑上市，大多為國外企業(yè)開發(fā)。***公司包括Transave、Polymun、Skyepharma、Lipoxen、Neopharm、INEX、Biomira、Aphios、Antigenics、OSI公司等。下面介紹一些開發(fā)脂質(zhì)體藥物的外國公司所采用的技術(shù)平臺和開發(fā)的產(chǎn)品。

3.1 ALZA

ALZA的技術(shù)平臺是STEALTH.liposomes，實際上就是長循環(huán)脂質(zhì)體技術(shù)。傳統(tǒng)的脂質(zhì)體在體內(nèi)很容易被免疫系統(tǒng)識別和吞噬，脂質(zhì)體可能還沒到靶區(qū)就被機體**了。采用STEALTH.技術(shù)，脂質(zhì)體表面覆蓋著一層PEG(polyethyleneglycol)凝膠，可以逃脫免疫系統(tǒng)的吞噬和破壞。如長循環(huán)脂質(zhì)體的粒徑小于150nm，它可以有效的穿透**區(qū)的血管，在**區(qū)富集，改變了藥物在體內(nèi)的分布，降低了毒性。ALZA采用STEALTH.技術(shù)，已經(jīng)成功的開發(fā)了阿霉素脂質(zhì)體注射液Doxil.。Doxil.主要用于**復(fù)發(fā)性卵巢*和AIDS相關(guān)的Kaposi’s肉瘤。

3.2 Antigenics

有兩個脂質(zhì)體產(chǎn)品：Aroplatin.和ATRA-IV.。ATRA-IV.（又名ATRAGEN.）是全反式維甲酸（all-trans-retinoicacid）的脂質(zhì)體注射制劑。全反式維甲酸主要用于**急性早幼性骨髓性白血病（acutepromyelocyticleukemia）,但是它的口服制劑存在一個重要缺陷，那就是藥效的持續(xù)時間太短。將其制成脂質(zhì)體制劑后，藥物的血藥濃度增加，起效時間明顯延長。現(xiàn)在Antigenics受FDA委托，正在研究用ATRA-IV.**T細(xì)胞非Hodgkin氏淋巴瘤（Tcellnon-Hodgkin’slymphoma）的可行性。Aroplatin.是第三代鉑類**藥物，它的結(jié)構(gòu)和奧沙利鉑(Oxaliplatin.)相似。細(xì)胞實驗表明，Aroplatin.可能用于**對其他鉑類藥物（卡鉑carboplatin,順鉑cisplatin）產(chǎn)生耐藥性的**。用Aroplatin.脂質(zhì)體**結(jié)腸*的實驗正在進行中。

3.3 Aphios

Aphios公司的技術(shù)平臺是采用超臨界流體技術(shù)制備納米級單分散的脂質(zhì)體，該技術(shù)與醇注入技術(shù)不同的是溶解磷脂和膽固醇時采用的是超臨界流體。目前已經(jīng)成功的將紫杉醇（paclitaxel）,喜樹堿（camptothecin）等難溶**物制成了脂質(zhì)體制劑。臨床實驗表明：Taxosomes.（紫杉醇脂質(zhì)體）的毒性遠(yuǎn)小于Taxol.（紫杉醇注射液），并且其**乳腺*的有效性是Taxol.的2倍左右。

3.4 BernaBiotech

BernaBiotech公司采用Virosomes技術(shù)平臺，主要用作疫苗的載體，具有更好的免疫原性和耐受性，無需免疫佐劑。Virosomes與傳統(tǒng)脂質(zhì)體的區(qū)別在于，Virosomes的磷脂雙分子層上嵌入了病毒的膜蛋白。這些蛋白可以保證Virosomes和免疫系統(tǒng)的細(xì)胞發(fā)生融合，進而將其所包被的特異性抗原遞呈給免疫細(xì)胞。Virosomes不*可以模擬天然抗原的遞呈方式，還可以同時引起體液免疫和細(xì)胞免疫，進而增強疫苗的有效性。目前已經(jīng)開發(fā)了2個產(chǎn)品，一個是流感疫苗（Inflexal.V），一個是甲肝疫苗（Epaxal.）。

3.5 Biomira

Biomira公司正在開發(fā)BLP25脂質(zhì)體疫苗，該疫苗可以使機體對**相關(guān)抗原mucinMUC1產(chǎn)生特異性的細(xì)胞免疫反應(yīng)。Biomira所用的抗原是人工合成的，而非天然的。首先通過高通道篩選得到具有免疫原性的短肽，將此短肽和脂類物質(zhì)連接，就獲得了強免疫原性的人工抗原。制備脂質(zhì)體時，可將此人工抗原和佐劑摻入進去，得到脂質(zhì)體疫苗。

3.6 INEX

INEX的創(chuàng)始人Pietercullis是脂質(zhì)體領(lǐng)域非常**的人物。他做了許多重要的工作，如擠出儀的發(fā)明，pH梯度法的發(fā)明等等。INEX的技術(shù)主要有2個，靶向化療技術(shù)和靶向免疫**技術(shù)。靶向化療技術(shù)是以主動載藥為基礎(chǔ)的。采用該技術(shù)平臺，INEX公司正在開發(fā)3個產(chǎn)品，OncoTCS(長春新堿脂質(zhì)體)、TopotecanTCS(鹽酸拓?fù)涮婵抵|(zhì)體注射液，和GlaxoSmithkline合作開發(fā))和VinorelbineTCS(長春瑞賓脂質(zhì)體)。INEX的靶向免疫**平臺則是以Oligovax為基礎(chǔ)的。Oligovax實際上就是脂質(zhì)體包封的一段具有特定序列的寡核苷酸。此寡核苷酸片段具有免疫增強活性。當(dāng)Oligovax和特異性的抗原聯(lián)用時，可以**增強機體對特異性抗原的免疫反應(yīng)。目前INEX公司正在進行Oligovax和TRP-2（tyrosinaserelatedprotein-2,一種黑色素瘤相關(guān)抗原）聯(lián)用**黑色素瘤的研究。

3.7 Lipoxen

Lipoxen是一家英國公司，致力于研發(fā)脂質(zhì)體疫苗。該公司的技術(shù)平臺ImuXen.和一種脂質(zhì)體制備技術(shù)脫水-再水化相關(guān)。采用此技術(shù)制備蛋白質(zhì)-DNA疫苗的脂質(zhì)體制劑，包括如下步驟：1）制備小單室脂質(zhì)體；2）將小單室脂質(zhì)體，疫苗和二糖按適當(dāng)?shù)谋壤旌虾髢龈桑?/span>3）在適宜的條件下水化。采用該技術(shù)，可以有效的提高疫苗的包封效率。

3.8 Neopharm

Neopharm公司的**技術(shù)在于制備脂質(zhì)體時采用了一種人工合成的心磷脂四豆蔻酰甘油心磷脂。由于此心磷脂的特性，它可以和親脂**物強烈作用，將藥物穩(wěn)定的嵌在脂質(zhì)體膜中，進而提高了制劑在體內(nèi)和體外的穩(wěn)定性。目前正在開發(fā)的產(chǎn)品有4個,LE-SN38、LE-rafAON、LEM和LEP。SN38是伊立替康（irinotecan）的活性代謝產(chǎn)物，由于SN-38不能溶于常用的藥用溶劑，所以無法直接給藥，將SN-38制成脂質(zhì)體之后，可以解決上述問題。LE-rafAON包裹的是抗c-raf的反義寡核苷酸。LE-rafAON可以抑制**產(chǎn)生的Raf-1蛋白，進而抑制**生長并提高**對放療和化療的敏感性。該公司還有另外2個在研產(chǎn)品為（米托蒽醌脂質(zhì)體，mitoxantrone）和LEP(紫杉醇脂質(zhì)體，paclitaxel)。

3.9 Skyepharma

Skyepharma公司的技術(shù)平臺為Depofoam，是微米級的、蜂窩狀的磷脂雙層結(jié)構(gòu)，實際上它是一種比較特殊的多室脂質(zhì)體。當(dāng)采用二次乳化法制備脂質(zhì)體時，如果油相中含有甘油三酯，就會得到Depofoam.。目前已經(jīng)成功開發(fā)了2個品種Depomorphine.和Depocyt.。Depocyt.主要用于**淋巴性腦膜炎。將阿糖胞苷制成Depocyt.后，給藥次數(shù)從每2天1次減少為每3周1次，極大的改善了病人的順應(yīng)性。Depomorphine.主要用于緩解手術(shù)后疼痛。傳統(tǒng)的**制劑由于作用時間短，需要多次給藥。而Depomorphine.的作用可以持續(xù)48h，這段時間正是手術(shù)后疼痛的高峰期。

此外，還有一些公司開發(fā)脂質(zhì)體技術(shù)。Transave主要研究可用于吸入**的脂類復(fù)合物和脂質(zhì)體制劑，其開發(fā)重點是**肺病的脂質(zhì)體***、化療藥物和基因**藥物。奧地利Polymun公司采用交叉流注射（cross-flowinjection）制備技術(shù)，目前在研產(chǎn)品有Cu-Zn超氧化物歧化酶。Gilead公司的脂質(zhì)體技術(shù)主要來自Nexstar。Nexstar在被Gilead收并之前，曾經(jīng)開發(fā)了2個脂質(zhì)體產(chǎn)品，AmBisome.和DaunoXome.，即兩性霉素B脂質(zhì)體和柔紅霉素脂質(zhì)體。其中柔紅霉素脂質(zhì)體的制備主要得力于主動載藥法-pH梯度法的發(fā)明。Elan收購了liposomecompany，也開始從事脂質(zhì)體藥物的研發(fā)工作。目前elan已經(jīng)上市了一個脂質(zhì)體產(chǎn)品Myocet.（阿霉素檸檬酸鹽脂質(zhì)體注射液），主要用于**乳腺*。Celsion公司與Duke大學(xué)合作，開發(fā)阿霉素?zé)崦糁|(zhì)體ThermoDox。熱敏脂質(zhì)體可以克服傳統(tǒng)脂質(zhì)體所遇到的一些問題：如藥物在**區(qū)釋放太慢，達(dá)不到有效濃度，可能導(dǎo)致**的耐藥性等等。該公司的熱敏脂質(zhì)體制劑可以在40～42℃迅速釋放絕大多數(shù)藥物。和微波熱療技術(shù)相結(jié)合，其熱敏脂質(zhì)體技術(shù)可以成功的應(yīng)用于臨床。

4.脂質(zhì)體國外上市在研產(chǎn)品

阿霉素脂質(zhì)體Doxil是世界上**個抗**藥物脂質(zhì)體，屬于PEG修飾的隱形脂質(zhì)體，采用pH梯度法包封阿霉素，除脂質(zhì)體疫苗外，已上市的脂質(zhì)體藥物主要是細(xì)胞毒類**藥，如伊立替康、多柔比星、阿糖胞苷、柔紅霉素、長春新堿和紫杉醇，除此以外還有鎮(zhèn)痛藥**，***布比卡因，抗**藥兩性霉素B。Celator公司的CPX-351是公司利用其新型納米載藥技術(shù)結(jié)合cytarabine（阿糖胞苷）和daunorubicin（柔紅霉素）兩種**藥物的新劑型。在CPX-351中，兩種藥物的比例為5:1。Enceladus Pharmaceuticals宣布臨床IIa期Nanocort**活動性潰瘍性結(jié)腸炎患者的積極研究結(jié)果。Nanocort是一種新型靜脈注射的針對性聚乙二醇脂質(zhì)體潑尼松龍產(chǎn)品，給藥兩次后，70%的患者有明顯改善，療效**。阿拉迪姆公司（ ARDM ）進行吸入環(huán)丙沙星脂質(zhì)體**支氣管擴張癥Ⅲ階段臨床試驗。

在美國上市脂質(zhì)體新產(chǎn)品：2011年.Exparel®（布比卡因多囊脂質(zhì)體），2012年Marqibo®（硫酸長春新堿脂質(zhì)體），2015年Onivyde®（伊立替康脂質(zhì)體），2017年VYXEOS®（柔紅霉素/阿糖胞苷復(fù)方脂質(zhì)體）。2018年9月28日，Insmed公司的ARIKAYCE® KIT（阿米卡星脂質(zhì)體吸入懸浮液）在美國獲批， 2018年初Bayer在阿米卡星吸入劑III期臨床失敗后中止了該品種的開發(fā)。

5.國內(nèi)上市脂質(zhì)體產(chǎn)品

由于投入風(fēng)險大、工業(yè)化困難等原因，至今國內(nèi)上市的品種仍然較少。國內(nèi)有三個脂質(zhì)體產(chǎn)品上市共8個批準(zhǔn)文號。

5.1.注射用紫杉醇脂質(zhì)體 (南京綠葉制藥有限公司 國藥準(zhǔn)字H20030357)

5.2.鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液 (石藥集團歐意藥業(yè)有限公司 國藥準(zhǔn)字H20163178，國藥準(zhǔn)字H20113320)

5.3.鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液 (常州金遠(yuǎn)藥業(yè)制造有限公司 國藥準(zhǔn)字H20173060)

5.4.鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液 (上海復(fù)旦張江生物醫(yī)藥股份有限公司 國藥準(zhǔn)字H20084432，國藥準(zhǔn)字H20123224)

5.5.鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液 (常州金遠(yuǎn)藥業(yè)制造有限公司 國藥準(zhǔn)字H20123273 )

5.6.注射用兩性霉素B脂質(zhì)體 (上海上藥新亞藥業(yè)有限公司 國藥準(zhǔn)字H20030892)

6.致敬中國從事脂質(zhì)體研究的主要院校專家：

沈陽藥科大學(xué)：顧學(xué)裘、鄧英杰、鄧意輝、陳大為

其中顧學(xué)裘是中國*早研究脂質(zhì)體的專家，曾研制139油酸多相脂質(zhì)體。鄧英杰教授的科研小組研制出了熱敏長循環(huán)脂質(zhì)體、熱敏磁性脂質(zhì)體等。β-欖香烯脂質(zhì)體、燈盞花素脂質(zhì)體注射用凍干粉針和燈盞花素脂質(zhì)體口服制劑、輔酶Q10脂質(zhì)體等項目已完成臨床前研究。發(fā)明了單相溶液凍干法、叔丁醇/水共溶劑體系凍干法和復(fù)乳凍干法這三種獨特的脂質(zhì)體制備新技術(shù)。

還有以下院校專家：

北京大學(xué)：呂萬良、張強；四川大學(xué)華西藥學(xué)院：何勤、張志榮；華東理工大學(xué)：安學(xué)勤；南京中醫(yī)藥大學(xué)：陳軍；北京**醫(yī)學(xué)科學(xué)院：梅興國；南京中醫(yī)藥大學(xué)：蔡寶昌；中國藥科大學(xué)：平其能、柯學(xué)；吉林大學(xué)：尹秀菊；中南大學(xué)：曾昭武；廣州中醫(yī)藥大學(xué)：關(guān)世俠；重慶中醫(yī)藥大學(xué)：徐曉玉；復(fù)旦大學(xué)：陸偉躍等。

7.**和文獻查詢

查閱**步驟：orange book然后歐洲**局，然后中國**局。

orange book搜索 http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ob/docs/queryai.cfm 再看如下 Patent and Exclusivity Info for this product: View 獲取制劑**信息，根據(jù)其美國**信息到歐洲**局查PCT**---是否指定中國， 再查中國**（需要看法律狀態(tài)--授權(quán)或駁回、撤銷；如果實質(zhì)審查，需要自己判斷**權(quán)利要求更改的程度---按照目前的審查要求，國外申請的制劑**通常權(quán)利要求都要縮小范圍） 。查**就是一種方法，可以從**上找到原研藥的上市國家上市時間等信息，進而到相應(yīng)的網(wǎng)站尋找說明書。 http://www.pss-system.gov.cn/sipopublicsearch/search/searchHome-searchIndex.shtml?params=991CFE73D4DF553253D44E119219BF31366856FF4B152226CAE4DB031259396A

脂質(zhì)體**舉例：美國**US7718189記載了阿米卡星脂質(zhì)體懸浮液的制備方法，該方法創(chuàng)新地獲得了較小粒徑的脂質(zhì)體，并且實現(xiàn)了水溶**物的超高藥脂比（>1），590mg/8.4mL的ARIKAYCE®KIT （相當(dāng)于硫酸阿米卡星623mg/8.4mL），使用由PARI Pharma GmbH生產(chǎn)的eFlow霧化系統(tǒng)進行**一次的給藥，用于**鳥型分枝桿菌（MAC）導(dǎo)致的非結(jié)核分枝桿菌（NTM）肺病。這是美國**種也是**一種專門用于**由MAC引起的NTM肺病的**方法。該品種使用電荷中性脂質(zhì)體將阿米卡星直接送到肺部，在肺部藥物會被NTM**的肺巨噬細(xì)胞所吸收，延長了阿米卡星在肺部的釋放，同時減少了全身暴露，從而降低了全身毒性。

下面是常用國外藥監(jiān)局的網(wǎng)址匯總，輸入脂質(zhì)體藥物名稱可以查到很多信息。

FDA美國藥監(jiān)局：

https://www.fda.gov/，搜索藥物名稱，點擊申請?zhí)枺?/span> 看Approval History, Letters, Reviews, and Related Documents，點擊進入，拉到**下，*早時間—approval 右側(cè)一欄，review，點擊

EMA歐盟藥監(jiān)局：

http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/includes/medicines/medicines_l

阿根廷藥監(jiān)局：

http://www.anmat.gov.ar/aplicaciones_net/applications/consultas/lomac/index.asp

土耳其藥監(jiān)局網(wǎng)站：https://www.titck.gov.tr/kubkt

EMA網(wǎng)站：https://www.ema.europa.eu/en/medicines  

俄羅斯官方網(wǎng)站：https://health.mail.ru/

法國藥監(jiān)局：www.theriaque.org

http://www.ema.europa.eu/ema/ http://www.info.pmda.go.jp/psearch/html/menu_tenpu_base.html http://www.medicines.org.uk/emc/ http://www.rxlist.com/script/main/hp.asp

查詢?nèi)毡驹?*，查詢?nèi)毡舅幤沸畔⑿枰延⑽拿D(zhuǎn)換成日文名，可以用日本通用名數(shù)據(jù)庫網(wǎng)站轉(zhuǎn)換。

網(wǎng)址：http://moldb.nihs.go.jp/jan/Default.aspx http://www.kegg.jp/kegg/drug/drug_ja.html

其他藥品查詢網(wǎng)址：

http://www.ema.europa.eu/ema/

http://www.info.pmda.go.jp/psearch/html/menu_tenpu_base.html

http://www.medicines.org.uk/emc/

http://www.rxlist.com/script/main/hp.asp

8.關(guān)鍵脂質(zhì)體輔料供應(yīng)商

國外脂質(zhì)體輔料主要供應(yīng)商有美國Avanti PolarLipids公司，瑞士Cordenpharma公司，德國Lipoid GmbH公司和日本NOF公司等。國內(nèi)因脂質(zhì)體品種較少，脂質(zhì)體輔料的供應(yīng)商也非常少。艾偉拓（上海）醫(yī)藥科技有限公司可為中國脂質(zhì)體生產(chǎn)研發(fā)客戶提供多種磷脂輔料，膽固醇 CHO-HP（供注射用），注射用蔗糖等**脂質(zhì)體輔料產(chǎn)品。

9.脂質(zhì)體相關(guān)主要書籍：

熱愛書吧，翻翻有驚喜。比如這本《現(xiàn)代給藥系統(tǒng)的理論和實踐 第2版》，書中有多個國外上市脂質(zhì)體和類似產(chǎn)品詳細(xì)**工藝可以參考。例如：DaunoXome，鹽酸柔紅霉素脂質(zhì)體濃縮液，**：主藥53.46mg（相當(dāng)于柔紅霉素50mg）;DSPC 753mg;Chol 180mg (DSPC/Chol=2/1,mol);Citrate Acid 7mg;Sucrose 2125mg;甘氨酸 94mg;CaCl2 7mg;適量的HCl，NaOH，水調(diào)節(jié)pH.制備方法：主動載藥法，包封主藥50mg，規(guī)格：25mL，臨用前用5%Glu稀釋到0.2~1mg/mL靜脈滴注30~60min，6h內(nèi)必須用完。注意：不可用含鹽的溶液稀釋！粒徑：45nm；pH4.5~6.5；2~8度保質(zhì)期6month。

鄭老師翻譯的這本《可注射緩釋制劑》，雖然書名沒有脂質(zhì)體的字樣，但里面有很多脂質(zhì)體，脂質(zhì)遞送系統(tǒng)的內(nèi)容，到現(xiàn)在對脂質(zhì)體方面的研究也有很好的指導(dǎo)作用。

以下為脂質(zhì)體相關(guān)主要書籍：

《脂質(zhì)體制備及其在生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用》張靈芝 - 北京醫(yī)科大學(xué)、中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)聯(lián)合出版社，1998年

《現(xiàn)代給藥系統(tǒng)的理論和實踐 第2版》作者:(德)Rainer H.Muller,(德)Gesine E Hildebrand著;胡晉紅主譯 出版:北京:人民軍醫(yī)出版社，2004年

《可注射緩釋制劑》(英)西尼爾,(英)拉多米斯基主編,鄭俊民等譯,化學(xué)工業(yè)出版社，20050901

《欖香烯脂質(zhì)體抗**中西醫(yī)結(jié)合基礎(chǔ)與臨床研究》謝恬主編

《基于脂質(zhì)的納米載體在藥物遞送和診斷中的應(yīng)用》作者****·拉扎·沙赫，劉穎主譯。科學(xué)出版社，2019年

《現(xiàn)代藥物制劑技術(shù)叢書·脂質(zhì)體技術(shù)》,鄧英杰主編,人民衛(wèi)生出版社，2007年

《微載體藥物遞送系統(tǒng)》作者梅興國，華中科技大學(xué)出版社，2009年

《抗**藥物脂質(zhì)體研究》，孫維彤著

《國外藥學(xué)專著譯叢—脂質(zhì)體（原著第2版）》,V．P．托爾欽林 V．魏西希主編，鄧意輝等譯

10.結(jié)語

脂質(zhì)體就是一座金礦，但開發(fā)生產(chǎn)的難度很大，開發(fā)脂質(zhì)體需解決粒度分布、載藥率、包封率、無菌度、穩(wěn)定性和產(chǎn)業(yè)化等諸多難題，同時**輔料欠缺，產(chǎn)業(yè)化設(shè)備缺乏，生產(chǎn)設(shè)備也多為廠家定制，難以直接購買。面對這些難題，多查文獻，接受脂質(zhì)體傳承，借鑒前人的經(jīng)驗就非常重要。全球已經(jīng)批了10余個脂質(zhì)體藥物，而我國*批了3個，多個有前景的產(chǎn)品并未進入中國，具有很大的仿制空間。未來，脂質(zhì)體國內(nèi)市場必將高速崛起。

 

參考文獻：

1.《現(xiàn)代給藥系統(tǒng)的理論和實踐 第2版》作者:(德)Rainer H.Muller,(德)Gesine E Hildebrand著;胡晉紅主譯 出版:北京:人民軍醫(yī)出版社，2004年

2.仿制藥原研**查詢方法https://zhiku.bopuyun.com/p/112810344639

3.李春雷，鄧英杰。國外部分公司脂質(zhì)體藥物研發(fā)現(xiàn)狀[J]。中國藥劑學(xué)雜志，2004，2(3)：73-75。

4. Lasic D.D.. Novel applications of liposomes[J]. Trends Biotechnol. 1998, 16(7): 307-321.

5. Mantripragada S. A lipid based depot (DepoFoam technology) for sustained release drug delivery [J]. Prog Lipid Res, 2002, 41(5): 392-406.

6.Abra RM, Bankert RB, Chen F, et al. The next generation of liposome delivery systems: recent experience with tumor-targeted, sterically-stabilized immunoliposomes and active-loading gradients [J]. J Liposome Res, 2002, 12 (1-2): 1-3.