透明質酸酶（HAase）是可以降解細胞外基質成分透明質酸（HA）的一類糖苷酶的總稱，發揮降低透明質酸活性，提高組織中液體滲透的作用。[1]截至目前，美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration,FDA）已批準上市的透明質酸酶產品均來源于動物源性（動物睪丸）和人工重組。但動物源性透明質酸酶受制于其來源與純化途徑，再免疫原性及純度等方面往往比不上重組人源透明質酸酶。

? 動物源性透明質酸酶

動物源性透明質酸酶主要是從動物（牛或羊）睪丸組織中提取純化得到的，由于其來源的復雜性與多樣性，因此具備一定的致敏率，使用前需進行皮試。目前已上市的兩種動物源性透明質酸酶分別是VITRASE（綿羊源性透明質酸酶）和AMPHADASE（一種牛源透明質酸酶），在人體中通常具有免疫原性。[2]

? 重組人透明質酸酶

人類基因組包含6種透明質酸酶，其中HYAL-1（HYAL，Gene of Hyaluronoglucosam inidase）、HYAL-2、HYAL-3、HYAL-4、HYAL-P1和PH20。目前關于人透明質酸酶的研究主要集中在HYAL-1、HYAL-2和PH20，[3]HYAL-1主要分布在溶酶體中，也是血漿和尿中唯一的透明質酸酶；HYAL-2主要分布在細胞膜上及溶酶體中，是一種具有底物特異性的功能受體；PH-20主要分布于人類精子的頭部和頂體中，是人體中具有最強生物活性的透明質酸酶,同時也是降解人體內HA的主要酶類，[4、5]除此之外也是唯一在中性條件下具有活性的透明質酸酶，因此最適宜于體內的生理環境。目前已上市的人源性重組透明質酸酶主要是利用基因重組技術將人透明質酸酶基因PH20整合到體外培養的細胞中進行表達。[6]

? 重組人透明質酸酶相較于動物源性透明質酸酶優勢分析

重組人透明質酸酶在重組過程中不涉及到動物源性材料，因此，相較于動物源性透明質酸酶，重組人透明質酸具備以下優點：[6]

? 重組人透明質酸酶應用場景

一、疾病治療

①促進藥物突破胞外基質的物理屏障從而實現皮下給藥。近些年來已逐漸應用在皮下注射制劑中，例如近幾年FDA新批準的Darzalex Faspro，用于治療患有新診斷或復發/難治性多發性骨髓瘤的成人患者。

②用于靶向腫瘤微環境的治療。很多實體瘤的典型特征是胞外基質增加（ECM），導致透明質酸含量增加，組織間隙液流壓力增大，透明質酸酶可被引入到靶向腫瘤微環境中進行治療。

③可用于基因治療。大部分基因傳遞的運載在體內的功效與體外所觀察的效用不符合。糖胺聚糖會阻礙DNA與病毒載體向細胞內的轉移與散播，胞外基質成分在一定水平上也會阻礙該過程，透明質酸酶可在胞外基質中打開該通道，從而增強基因治療效果。[2]

二、輔助生殖領域-顆粒細胞去除液

卵母細胞的成熟是卵胞漿內單精子注射（ICSI）技術中一個重要的步驟。卵母細胞的獲得主要通過透明質酸酶把透明質酸的己糖胺鍵水解，通過吹打，將卵母細胞從卵母細胞卵丘復合物中剝離。但在進行精子注射后通常會發生卵母細胞的退化。目前對于退化機制的研究上尚不深入，但有研究表明，可以通過重組人透明質酸酶代替傳統的牛源性透明質酸酶去除卵母細胞周圍的累積-冠層-卵母細胞復合物可以顯著減少卵母細胞的損傷。[7、8]

三、其他用途

①眼科手術——麻醉劑輔助藥物：促進麻醉藥物的擴散吸收，增加手術安全性；降低麻醉藥物的使用，減少結膜水腫及眼壓升高的風險。

②醫美——術后并發癥治療：透明質酸注射后并發癥的治療，例如炎性肉芽腫，皮下硬結等。[9] 

? 結語

透明質酸酶作為一種重要的生物治療藥物，在未來可能應用于更多醫療領域。動物源性透明質酸酶存在的免疫原性、純度以及外源性污染等問題，將會影響其在各醫療領域以及臨床上的應用。另外世界動物衛生組織（Office International Des Epizooties，OIE）建議，盡可能避免在醫藥產品生產中使用動物源性材料。[10]因此，未來動物源性透明質酸酶可能會逐漸被重組人透明質酸酶所替代。

? 參考文獻

[1] WangC.Application of Hyaluronic Acid[J].Zhongguo Yi Liao Qi Xie Za Zhi,2018,42(1):74-76.

[2] Locke K W , Maneval D C , Labarre M J .ENHANZE drug delivery technology: a novel approach to subcutaneous administration using recombinant human hyaluronidase PH20[J].Drug Delivery, 2019, 26(1):98-106.

[3] 吳劍英，陳奕涵.透明質酸酶的研究現狀及展望[J].現代化工，2014，34（5）；47-52.

[4] Buhren BA, Schrumpf H, Hoff NP, B?lke E, Hilton S, Gerber PA. Hyaluronidase: from clinical applications to molecular and cellular mechanisms. Eur J Med Res. 2016 Feb 13;21:5.

[5] 姜廷.重組人透明質酸酶藥效學研究[D].中國人民解放軍軍事醫學科學院[2024-02-26].

[6] 李漫,劉建建,蘇江偉,等.透明質酸酶的研究進展[J].  2022(4).

[7] Rubino A P P .The ICSI procedure from past to future: a systematic review of the more controversial aspects[J].Human reproduction update, 2016, 22(2).

[8] Pai H Y , Sung Y J , Li C J ,et al.Progestin Primed Ovarian Stimulation (PPOS) protocol yields lower euploidy rate in older patients undergoing IVF[J].Reproductive Biology and Endocrinology, 2023, 21(1).

[9] 陳筑昕,蔣承安.透明質酸酶在透明質酸軟組織填充并發癥治療中的應用[J].組織工程與重建外科雜志, 2017, 13(3):3.

[10] Unit W H O B S .WHO Guidelines on transmissible spongiform encephalopathies in relation to biological and pharmaceutical products[J].Geneva : World Health Organization, 2003.

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