艾偉拓DLin-MC3-DMA（供注射用）

CDE登記備案助力行業發展

圖1 艾偉拓DLin-MC3-DMA部分信息

DLin-MC3-DMA的發展歷程

2005年，MacLachlan團隊設計合成了DLinDMA、DLenDMA等脂質包裹siRNA的穩定核酸脂質顆粒（SNALPs），基于此，證明了烷基側鏈含多個不飽和位點的陽離子脂質可以引起更有效的轉染，促進包封核酸的細胞內遞送。

DLinDMA的結構可以分為三個主要區域：碳氫鏈、連接子和頭部基團，增加烴鏈中順式雙鍵數量，發現每個烴鏈中含有兩個順式雙鍵的DLinDMA是最優的。因此，2010年，MacLachlan團隊在脂質設計中保留了DLinDMA中存在的亞油基烴鏈，并重點優化了連接部分和頭部基團部分。研究發現，與DLin-K-DMA相比，在頭基上插入一個額外的亞甲基獲得的DLin-KC2-DMA產生的效力顯著增加。

Thomas Madden和Michael Hope對新型可電離脂類的探索，最終發現了MC3脂類。2018年，DLin-MC3-DMA作為關鍵成分被用于FDA批準的第一個siRNA藥物Onpattro。Alnylam針對MC3脂類和特定的DLin-MC3-DMA均遞交了專利申請進行保護。

結構發展上看，將DLin-DMA連接子中的醚替換為縮酮環，獲得DLin-K-DMA；在二甲基氨基（DMA）頭基和縮酮環連接體之間中引入亞甲基獲得DLin-KC2-DMA、DLin-KC3-DMA，有效增加遞送效率；將DLin-KC3-DMA連接子中的縮酮環替換為生物可降解連接片段酯鍵，合成得到DLin-MC3-DMA。

圖2 DLin系列的衍生歷程

ONPATTRO?是首款siRNA藥物，也是首個非病毒給藥系統的基因治療藥物，用于治療家族性轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（hATTR）的多發性神經病變。可電離脂質是脂質納米粒遞送RNA的關鍵輔料，DLin-MC3-DMA的主要作用：分別通過pH敏感性和靜電相互作用提高核酸藥物的遞送效率，實現精確的藥物遞送，降低毒性，為基因治療提供有效手段。

圖3 ONPATTRO?相關信息

表1 DLin-MC3-DMA相關專利

鑒于第一個成功上市的小核酸藥物Onpattro?中使用DLin-MC3-DMA作為陽離子脂質，且PCT/US2010/038224專利家族預計至2030年以后到期，在xRNA-LNP制劑臨床研究中使用DLin-MC3-DMA作陽離子組分是一個更為便捷的策略。

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