上期，艾偉拓產(chǎn)品團(tuán)隊(duì)為您帶來了舒馬曲坦噴鼻劑（Tosymra）和地西泮鼻噴霧劑（維圖可?，VALTOCO）這兩個新型鼻噴制劑的案例分享，并分析了鼻噴制劑的優(yōu)勢。

比較兩款鼻噴制劑的處方不難發(fā)現(xiàn)，二者均添加了n-十二烷基β -D -麥芽糖苷這一較為少見的輔料。本期內(nèi)容，艾偉拓產(chǎn)品團(tuán)隊(duì)將為您詳細(xì)介紹該輔料及其作用機(jī)制。

1. 鼻內(nèi)給藥的限制

雖然鼻內(nèi)給藥存在快速吸收和起效、可用于醫(yī)院外給藥、可繞過血腦屏障實(shí)現(xiàn)腦部給藥等優(yōu)勢，但與此同時，鼻內(nèi)給藥也存在一些限制。

①纖毛功能限制：鼻腔內(nèi)的纖毛細(xì)胞在纖毛清除的過程中迅速將粘液清掃至喉嚨，導(dǎo)致鼻腔制劑吸收窗口很短。

②分子大小限制：在自然狀態(tài)下，鼻黏膜吸收隨著分子量的增大而減小，最大限制通常在1kDa。

③親脂性限制：一般來說，親脂性較高的藥物更容易被生物膜吸收。

2. 吸收增強(qiáng)劑的作用

含有賦形劑形式的吸收增強(qiáng)劑的鼻內(nèi)給藥制劑可增加滲透效果，并允許更大尺寸的分子被吸收。然而，找到具有足夠溶解度的無刺激性吸收增強(qiáng)劑一直是一個挑戰(zhàn)。數(shù)百種鼻吸收增強(qiáng)劑已經(jīng)被測試過，但幾乎所有的吸收增強(qiáng)劑都被證明會對鼻黏膜造成實(shí)質(zhì)性或嚴(yán)重的損害。

3. 烷基糖苷賦形劑

烷基糖苷是由至少一個烷基鏈偶聯(lián)的糖組成的化合物，一些烷基糖苷已顯示出作為吸收增強(qiáng)劑的前景。

十二烷基麥芽糖苷(511da，DDM)和十四烷基麥芽糖苷(539da，DTM)是密切相關(guān)的長鏈、高效的烷基糖苷吸收促進(jìn)劑，是專有的經(jīng)黏膜吸收促進(jìn)劑。麥芽糖是一種二糖，可代謝為葡萄糖，DDM還包括十二醇，一種脂肪醇，是一種由棕櫚或椰子油制成的有機(jī)化合物，可代謝為脂肪酸月桂酸，是甘油三酯的常見成分。DDM和TDM的C12和C14烷基鏈分別提供最大和幾乎相同的吸收增強(qiáng)效果。而更長和更短的烷基鏈基本上是無效的。

除了用于鼻腔噴霧劑外，DDM還應(yīng)用于口服給藥途徑，DDM通常被認(rèn)為對口服給藥途徑而言是安全的。

烷基糖苷的另一個特性是，由于其臨界膠束濃度較低，因此可穩(wěn)定治療性蛋白并減少蛋白聚集。通過與蛋白質(zhì)表面的疏水區(qū)域結(jié)合，烷基糖苷等非離子表面活性劑減少了分子間蛋白質(zhì)的相互作用，從而賦予蛋白表面誘導(dǎo)的抗聚集活性。十二烷基麥芽糖苷已被證明能夠抑制多肽和蛋白質(zhì)的聚集，同時還可增加凍干多肽的穩(wěn)定性和溶解度。在大鼠實(shí)驗(yàn)中，使用不同處方制備的重組人抗體Fc片段液體制劑，以50毫升劑量經(jīng)鼻給藥1分鐘。20分鐘后采集大鼠腦組織及其他組織，分析重組人抗體Fc片段含量，發(fā)現(xiàn)十二烷基麥芽糖苷組的鼻-腦濃度增幅最大，鼻毒性最小（表1）。

4. 烷基糖苷的作用機(jī)制

由于烷基糖苷同時具有水溶性和脂溶性，因此可用于制備親水和疏水藥物。目前關(guān)于DDM增強(qiáng)吸收的作用機(jī)制有兩種，即細(xì)胞旁路途徑和跨細(xì)胞途徑。烷基糖苷可促進(jìn)緊密細(xì)胞鏈接的短暫松動，從而允許粘膜屏障的滲透，這種連接的松動是短暫的。如下圖，灰色曲線為藥物+十四烷基麥芽糖苷同時給藥，淺藍(lán)色及深藍(lán)色曲線為單獨(dú)給藥十四烷基麥芽糖苷后60分鐘/120分鐘再給藥的曲線，左圖藥物為降鈣素（4kDa)，右圖藥物為生長激素（22kDa)。

由左圖可見，對于兩種藥物中分子量較小的降鈣素，60分鐘和120分鐘后給藥，仍然存在一定吸收，表明烷基糖苷促進(jìn)的細(xì)胞連接短暫松動未完全關(guān)閉。而對于分子量較大的生長激素（右圖），細(xì)胞連接在60分鐘之內(nèi)已經(jīng)完全恢復(fù)，阻止了藥物吸收。

其次，在豬腸粘膜系統(tǒng)中的DDM實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了通過囊泡載體進(jìn)行的跨細(xì)胞運(yùn)輸。因此，十二烷基麥芽糖苷能夠通過鼻腔粘膜屏障的滲透，無創(chuàng)遞送多種小分子藥物，多肽和蛋白。這種滲透是受控的，短暫的，無刺激性的。

5. 小結(jié)

鼻內(nèi)給藥是一種有吸引力的選擇，在緊急情況下，鼻內(nèi)給藥可以為藥物的獲取和速度提供重要的優(yōu)勢。然而，快速吸收和優(yōu)化生物利用度的要求對鼻內(nèi)給藥的制劑處方提出了挑戰(zhàn)。

烷基糖苷作為吸收促進(jìn)劑，已經(jīng)證明可以改善小分子、多肽和蛋白質(zhì)的鼻腔內(nèi)遞送并提升生物利用度。由于十二烷基麥芽糖苷（DDM）具有水溶性和脂溶性，因此可用于親水和疏水藥物處方中。

此外，DDM可抑制蛋白和多肽的聚集，考慮到蛋白藥物（尤其是抗體藥物）在治療癌癥、免疫系統(tǒng)相關(guān)疾病等長期疾病方面的應(yīng)用迅速增長，這一點(diǎn)在當(dāng)下尤為重要。

目前，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)舒馬曲坦噴鼻劑（Tosymra）和地西泮鼻噴霧劑（維圖可?，VALTOCO），證實(shí)了十二烷基麥芽糖苷（DDM）的安全性。此外，更多的鼻噴制劑正在研發(fā)中。未來，十二烷基麥芽糖苷（DDM）在口腔，皮膚和其他藥物應(yīng)用方面也具有一定潛力。

艾偉拓全新推出十二烷基-β-D-麥芽糖苷，助力國內(nèi)企業(yè)開發(fā)新型鼻噴制劑！

產(chǎn)品信息：

1. 產(chǎn)品名稱：十二烷基-β-D-麥芽糖苷

2. 英文名稱：n-Dodecyl-Beta-D-Maltoside

3. CAS號：69227-93-6

4. 分子式：C₂₄H₄₆O₁₁

5. 純度：＞99%

6. 水分：小于1%

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