研究表明，抗菌肽與傳統(tǒng)抗生素相比展現(xiàn)出獨特的殺菌機制，即直接物理破壞細菌的細胞膜。這一機制賦予了抗菌肽廣譜且高效的殺菌能力，包括對耐藥細菌的有效殺傷；同時相較于傳統(tǒng)抗生素，它們不易誘發(fā)細菌的耐藥性，因此在對抗耐藥細菌方面顯示出巨大的潛力。然而，抗菌肽對哺乳動物細胞具有較強的毒副作用，目前臨床應(yīng)用主要局限于局部給藥，例如用于皮膚、鼻腔和口腔等。因此，提高抗菌肽的細菌選擇性并降低對正常組織細胞的毒性，是新型抗菌肽研發(fā)中亟待解決的關(guān)鍵問題。

在傳統(tǒng)觀念中，抗菌肽主要通過無明確靶點的非特異性電荷和疏水相互作用機制來破壞細菌細胞膜，從而發(fā)揮抗菌作用。抗菌肽通常具有由陽離子和疏水氨基酸組成的正電兩親性結(jié)構(gòu)，首先通過靜電相互作用結(jié)合到帶強負電的細菌細胞膜表面，隨后其疏水結(jié)構(gòu)通過疏水相互作用插入磷脂雙分子層，破壞細菌細胞膜的完整性，殺傷細菌。基于這一機制，研究人員專注于調(diào)節(jié)抗菌肽的兩親性結(jié)構(gòu)，增強與細菌細胞膜的電荷和疏水相互作用，同時盡量減少與哺乳動物細胞膜的相互作用，從而提高細菌選擇性。然而，哺乳動物細胞膜中也含有一定比例的負電性磷脂，主要為磷脂酰絲氨酸（PS，約占15%），與抗菌肽可發(fā)生較強的電荷相互作用；且哺乳動物細胞膜磷脂雙分子層的疏水尾鏈區(qū)同樣也會與抗菌肽的疏水區(qū)域發(fā)生強的疏水相互作用。因此，在基于傳統(tǒng)非特異性靜電和疏水相互作用的抗菌模式下，如何避免抗菌肽對哺乳動物細胞的潛在毒性是極大挑戰(zhàn)。

細菌細胞膜含有大量陰離子磷脂PG和兩性磷脂酰乙醇胺（PE）；哺乳動物細胞膜含有兩性磷脂酰乙醇胺（PE）、兩性磷脂酰膽堿（PC）、鞘磷脂（SM）以及陰離子磷脂PS。相比于哺乳動物細胞膜，細菌細胞膜存在磷脂酰甘油PG，該特異性磷脂在增強膜穩(wěn)定性、調(diào)節(jié)磷脂的脂質(zhì)堆積和酰基鏈排列以及調(diào)節(jié)膜滲透性方面起著關(guān)鍵作用。因此，細菌特異性磷脂PG有望成為抗菌藥物設(shè)計的目標。然而，如何區(qū)分PG和哺乳動物細胞主要負電性磷脂-磷脂酰絲氨酸PS是關(guān)鍵挑戰(zhàn)。

近期，華南理工大學生物醫(yī)學科學與工程學院、國家人體組織功能重建工程技術(shù)研究中心熊夢華教授團隊，與中國科學技術(shù)大學肖石燕副教授、中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院鮑燕研究員、松山湖材料實驗室元冰研究員及華南理工大學軟物質(zhì)科學與技術(shù)高等研究院董學會教授合作，在《Science Advances》雜志發(fā)表了一題為“Helicity-directed recognition of bacterial phospholipid via radially amphiphilic antimicrobial peptides”的研究論文。該論文報道了一類放射狀兩親性抗菌聚肽，能高選擇性地識別細菌磷脂PG，并證明了螺旋結(jié)構(gòu)在抗菌聚肽識別細菌磷脂中起了關(guān)鍵作用，為開發(fā)具有高度細菌選擇性的抗菌肽引入了靶向細菌特異性磷脂的模式。

作者研究發(fā)現(xiàn)，一類具有螺旋結(jié)構(gòu)的徑向兩親性抗菌聚肽（radially amphiphilic antimicrobial peptides, RAPs）對細菌負電性磷脂PG的作用顯著強于哺乳動物細胞負電性磷脂PS（圖1）。通過等溫量熱滴定儀分析不同疏水性季胺官能化的螺旋結(jié)構(gòu)RAPs和不同磷脂之間的相互作用，結(jié)果顯示RAPs與PG之間的相互作用顯著強于PS，而與PC、SM、PE等兩性磷脂無明顯相互作用。尤其是側(cè)基芐基修飾的L10-MMBen表現(xiàn)出對PG很好的選擇性，其對具有不飽和脂肪尾鏈POPG的相互作用比POPS強14.2倍，對DOPG的相互作用比DOPS強9.3倍。L10-MMBen對具飽和脂肪尾鏈的DPPG表現(xiàn)出強相互作用，而對DPPS則沒有明顯作用。根據(jù)分子動力學模擬發(fā)現(xiàn)，L10-MMBen與POPS磷脂膜相互作用時，有較多的水分子阻隔在中間，減弱了它們之間的相互作用；而與POPG磷脂膜相互作用時則沒有水分子的阻隔。