“仿制藥質量一致性評價在注射劑這一分類的工作暫時不會開展。一方面，固體藥物的質量一致性評價工作比較繁重與復雜，有效性和安全性較之注射劑的問題更大；另一方面，注射劑的一致性評價沒有體外溶出度和生物等效性等考量指標，任務相對簡單。”該項工作主要實施方中國食品藥品檢定研究院研究員張啟明在接受記者采訪時如是說。

    根據《國家藥品安全“十二五”規劃》，2015~2020年才會開展注射劑及其他劑型的仿制藥質量一致性評價工作。這也符合張啟明所稱的國家在這項工作上“抓住重點兼顧全面”的主導方針。注射劑的仿制藥質量一致性評價工作主要關注安全性指標，完善質量標準。根據國家食品藥品監管總局（CFDA）的規劃，2015～2020年，開展注射劑及其他劑型的質量一致性評價工作。

    相比固體口服制劑，注射劑沒有溶出度的問題。因此，對于注射劑，由于不存在藥物吸收問題，CFDA在一致性評價中將主要關注安全性指標，將主要通過完善質量標準來進行評價。

    但是，據記者了解，注射劑的一致性評價工作雖然看起來比較輕松，但是相比口服固體制劑，面臨的問題更多，評價標準更難制定。安全性已經成為注射劑質量一致性評價關注的關鍵點。

    參比制劑難尋

    注射劑直接注射進入體內，安全性至關重要，面臨的風險也較大。中國食品藥品檢定研究院金少鴻教授指出：“首先是原輔料風險。原輔料規格，增溶、抑菌、穩定劑等輔料用量等方面的問題。其次是生產質量風險。生產過程是否遵循GMP、SOP，無菌、熱原等的有效控制。再次是臨床使用風險。如臨床給藥中的濫用、不當配伍、超大劑量、使用方法等。”

    因此，由企業自身生產質量問題引發的安全風險一直伴隨著注射劑的發展史。20世紀70年代，美國的一些制藥廠生產的靜脈注射劑受到污染，導致敗血癥的出現。

    有統計數字表明，美國在1976年前的10年內因質量問題從市場撤回輸液產品的事件超過600起，410人受到傷害，54人死亡。

    1972年，英國德旺波特醫院制備的靜脈注射劑經消毒后有部分藥液未達到無菌要求，造成6人因敗血癥死亡。

    “開展一致性研究之前，企業必須解決生產工藝不穩定、原輔料質量不均勻、來源不一致等問題。”北京市藥品檢驗所所長助理余立指出：“一致性研究也有些困難，一方面，很多劑型的注射劑無對照藥品，無法比較雜質譜，評價質量和穩定性同樣有困難。”

    據記者了解，參比品是仿制藥研發的標桿和基礎。因此，在確保與上市產品物質一致、質量等同時，參比品的選擇至關重要。

    總后衛生部藥品儀器檢驗所副所長姜雄平指出：“我國目前尚無權威的‘橘皮書’目錄可供參考，同一品種市售品的質量水平也參差不齊，誤選較差產品為參比品，其不良因素在仿制過程中可能被傳遞，甚至放大。”

    一些企業人士建議：“首選進口原研產品，其次可考慮選用研究基礎較好、臨床應用較為廣泛的非原研產品；沒有進口原研產品的，有必要對市售品進行質量對比考查，擇優選用，以確保仿制基礎的可靠性。”但是，問題并不如大家想象的那么簡單，我國注射劑的劑型普遍存在過多過亂的問題。

    很多藥物在國內外都有使用，但是國內生產的劑型比國外多很多，很難找到對照品。

    整頓不合理劑型

    金少鴻指出：“含藥大輸液劑型合理性很值得探討。”

    據記者了解，我國同一類藥物的劑型之多遠遠超過其他國家上市的同類藥品。阿奇霉素是紅霉素經化學修飾后得到的半合成大環內酯類抗生素，是目前我國臨床上使用最多的抗生素，主要有口服和注射兩種劑型。

    目前，我國已批準上市的阿奇霉素注射劑均系阿奇霉素加入各種酸后形成的各種阿奇霉素鹽。包括與鹽酸、亞硫氫酸、硫酸、磷酸、枸櫞酸、馬來酸、門冬氨酸、谷氨酸、乳酸、乳糖酸和蘋果酸等11種不同的有機、無機酸形成的鹽，既有粉針，也有大容量阿奇霉素氯化鈉、阿奇霉素葡萄糖注射液，而國外批準上市的僅有注射用枸櫞酸阿奇霉素一種粉針劑。

    而同樣的藥物，不同劑型進行對比卻可以發現，其穩定性有很大的不同。金少鴻舉例：卡絡磺鈉為一種血管止血劑，國外僅《日本藥局方》15版收載了該品原料，國內已經有了多種劑型。通過穩定性研究可以發現，注射用卡絡磺鈉的穩定性，高于卡絡磺鈉注射液，而卡絡磺鈉氧化鈉注射液的穩定性最差。

    在一些專家看來，在同類藥物中，這些穩定性不佳的藥物其實沒有存在的必要。以克林霉素注射液為例，通過查閱克林霉素注射劑病例報告，急性腎功能損害和血尿的問題相當突出。數據庫病例的具體分析顯示，鹽酸克林霉素與克林霉素磷酸酯中血尿、腎功能損害的報告數量及占各自報告總數的比例存在顯著差異。

    金少鴻指出：“克林霉素磷酸酯注射液可以列入藥品質量一致性評價的品種，而鹽酸克林霉素注射液則不是，應通過對鹽酸克林霉素注射劑的臨床再評價和風險評估，以考慮其是否有繼續存在的必要性。”

    對于注射劑再評價問題，中國藥科大學周建平教授建議，應該重點關注不溶性微粒問題和熱原問題。而不溶性微粒一直是我國注射劑安全性問題的重要原因。在注射劑中，微粒是指不易被肉眼發現的微米級粒子。但微粒進入靜脈，有可能導致血管栓塞、肉芽腫、靜脈炎、過敏反應、癌反應、熱原反應、血小板減少等嚴重問題。

    以注射用青蒿琥酯為例，我國普遍使用碳酸氫鈉注射液為隨附溶劑。在可見異物檢查中經常會發現有玻璃屑的存在。

    據記者了解，碳酸氫鈉注射液的pH值偏堿性（7.5～8.5），而使用的包裝材料為低硼硅玻璃，化學穩定性差，在堿性條件下，放置一定時間后玻璃中堿性物質極易析出，進一步引發玻璃內表面的脫落，形成玻屑甚至脫片。

    金少鴻建議：“對于注射劑生產企業，不僅要關注主藥的質量，同時也要注意包裝材料的使用，建議采用國際通用的優質中性硼硅玻璃。”