補充申請增加規格常見問題分析

2014-07-07 09:57:48艾偉拓（上海）醫藥科技有限公司359

大多數的增加規格補充申請能按照現行的技術要求和相關指導原則進行比較系統和充分的研究工作；但也有部分補充申請存在立題不合理、研究不完善或申報資料不完整的問題。現對增加規格補充申請審評過程中發現的常見問題進行匯總分析，供申請人參考。

化藥藥學二部

一、增加規格的研究基本思路

增加規格的研究工作首先需要關注立題的合理性，包括品種的安全有效性、規格和劑型的合理性。補充申請新增規格的研究工作在立題可行的前提下，根據原有規格的研究基礎，結合原輔料的性質、處方工藝的特點、包裝材料的特性等針對擬增加的規格藥品進行詳細的研究和驗證工作。質量對比研究中采用的質量標準應為符合現行技術要求的標準。研究者還需要進行穩定性研究以確定新增規格藥品的有效期。

二、常見問題分析和建議

在近期審評過程中對增加規格的補充申請進行梳理，發現申請人在研究過程中存在問題主要體現在以下方面。

1、立題的合理性

申請人補充申請增加規格應首先對立題的合理性進行評估。在審評過程中發現部分申請的立題不符合要求，特別是規格和劑型的選擇不合理。

問題1、新增規格不符合藥品用法用量的要求或是注射液申請增加非常規規格。

建議：新增規格一般應符合SFDA《關于加強藥品規格和包裝規格管理的通知》（食藥監注函【2004】91號）中對規格的相關要求，申請人需要注意根據臨床用藥需要以及藥品的具體情況等，分析擬增規格的合理性。另外，按照《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則》要求，變更藥品規格不得改變藥品原批準的用法用量或者適用人群，超出以上藥品規格變更的范疇，需要按照新藥研究思路去開展相應的研究工作。

問題2、劑型不合理品種的增加規格。

建議：劑型的選擇主要考慮藥物的理化性質、穩定性和生物學特性，以及臨床治療的需要和臨床用藥的順應性，此外，還要考慮制劑工業化生產的可行性和生產成本等。對于注射用劑型的選擇需要符合《化學藥品注射劑和多組分生化藥注射劑基本技術要求》（國食藥監注[2008]7號文）中的相關規定。根據目前的技術要求，劑型為不合理劑型時，其增加規格的補充申請將不予認可。

2、處方、工藝研究

增加規格的研究工作是在原有規格的基礎上進行研究，研究者往往會忽略對處方、工藝的研究和驗證工作。

問題1、申請增加薄膜衣規格，申請人未提供包衣工藝條件篩選和影響包衣關鍵工藝參數的研究資料。未提供生產工藝驗證研究資料。

建議：申請增加薄膜衣規格，薄膜包衣工藝既是新增工藝也是關鍵生產工藝，研究者應對包衣工藝進行研究和驗證，并通過研究驗證明確包衣工藝中關鍵的工藝影響因素和工藝參數。

問題2、注射劑申報資料中未提供對新增規格產品滅菌工藝的工藝驗證。

建議：對于注射劑，濃度規格和包裝規格的變更都會對滅菌工藝帶來影響，會影響滅菌過程藥液中的熱分布，應針對新增規格產品進行滅菌工藝驗證，作為證明其無菌保證水平符合要求的依據。

問題3、某些固體制劑新增規格處方中輔料種類及用量、生產工藝均發生了變更，申請人未提供新增規格處方篩選和生產工藝研究資料。

建議：新增規格處方中輔料種類及用量、生產工藝均發生改變，可能對藥品安全性、有效性和質量可控性產生較顯zhu的影響，根據《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則》，屬于變更規格中的Ⅲ類變更。需要進行系統的研究，應對新增規格處方和生產工藝進行詳細的研究，包括篩選和驗證研究。

3、包裝材料/容器相容性研究

藥包材為藥品提供保護，以滿足其預期的安全有效性用途，但同時也與藥品直接接觸，應與藥品有良好的相容性。

問題：申報資料未進行包材相容性研究。

建議：對于注射液增加規格的品種，如處方、工藝發生改變；研究者應按照目前相關技術要求進行研究工作，并在申報資料中提供相關的研究資料。對包材相容性的要求請關注中心近期頒布的相關技術要求。

4、質量研究

對于補充申請增加規格，研究者需要進行全面系統的質量研究。在審評過程中我們發現部分申請人僅以申報樣品符合質量標準要求為研究的目的,未關注產品質量的系統研究和對比分析。

問題1、質量標準不符合現行技術要求。

建議：在進行質量研究時，需要關注該品種在國內外藥典的收錄情況，并對該品種的自擬注冊標準、中國藥典、國外主流藥典進行比較，同時參照相關的技術指導原則，對現執行的質量標準是否合理進行分析，評估質量標準是否符合當前技術要求。如果國內外對該品種質控要求已經提高，申請人應采用質控水平較高的質量標準（特別是某些關鍵項目，如有關物質、溶出度等）進行研究工作。

問題2、申報單位未提供新增規格的質量研究資料。

建議：研究者應根據變更的具體情況、劑型特性和藥物性質，參考質量標準，并選擇關鍵質控項目與原研品進行質量比較研究。如原研產品與擬變更制劑的劑型不同，可采用相同給藥途徑的原研產品，作為雜質研究的對比樣品。例如，原研品為顆粒劑，擬新增規格制劑為片劑，可采用原研顆粒劑進行雜質比較。新增規格不應引起產品質量控制水平的降低。

問題3、申請人僅依據原規格標準開展質量研究，但標準缺少部分關鍵項目的檢測。

建議：質量研究應全面涵蓋有關物質、溶出度、含量以及與變更內容密切相關的項目。并根據新增規格變更的情況對有關物質、溶出度、含量等項目的檢測方法的適用性進行分析，并決定是否需要進行全面的方法學驗證。

問題4：未進行雜質對比分析，或未分析雜質檢測方法是否能有效檢出可能存在的雜質。

建議：補充申請增加規格品種在進行雜質對比研究時，首先應對雜質檢測方法的可行性進行考察；分析所用方法是否能有效檢出雜質，并有針對性地進行驗證試驗。并按照雜質指導原則，參考文獻資料，結合主成分的結構特點、降解途徑，分析工藝雜質和降解產物。

問題5：對于口服固體制劑，變更前后僅進行溶出度結果對比，未進行溶出曲線對比。

建議：為了全面了解規格變更前后溶出行為情況，需進行溶出曲線對比研究；如有原研品應與之進行比較。對于高溶解性的藥物，一般選擇原標準中溶出度檢查條件進行比較即可。對于低溶解性的藥物，一般應采用多種不同pH介質與原研樣品進行溶出度比較。

5、穩定性研究

研究者需要對擬增規格的三批樣品進行加速試驗及長期留樣穩定性考察，并與原規格穩定性數據進行比較，以確定新增規格的有效期。我們在審評中發現，部分補充申請的穩定性研究資料存在如下問題。

問題1、未結合制劑特征選擇考察指標，穩定性研究考察項目不全面。

建議：藥物穩定性試驗應參照《化學藥物穩定性研究技術指導原則》與中國藥典附錄XIX C《原料藥與藥物制劑穩定性試驗指導原則》的要求，考察項目要全面涵蓋雜質、溶出度、含量以及與變更內容密切相關的項目。

問題2、未提供穩定性研究具體數據（對于有定量數據的指標僅描述為符合規定）和圖譜資料。

建議：對于研究中重要檢查項目結果，應提供具體數值和相應的圖譜，否則無法判斷實測結果及變化趨勢，從而無法評價產品質量。