2008年，CDE公布了《化學藥品注射劑基本技術要求》，提出了化學藥品注射劑審評中的重dian關注點和相應的技術要求；2016年，CFDA轉發了國務院辦公廳發布的《關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見》，意味著一致性評價的大幕正式拉開，國jia正式開始對仿制藥的質量及療效進行評價；2017年底，CDE發布公開征求《已上市化學仿制藥（注射劑）一致性評價技術要求》意見的通知，開始對仿制注射劑的質量和療效一致性評價公開征求技術要求：

 一、仿制對象的選擇

 全mian了解已上市注射劑的國內外上市背景、安quan性和有效性數據、上市后不良反應監測情況，評價和確認其臨床價值。已上市注射劑屬于具有完整和充分的安quan性、有效性數據的，或被FDA橙皮書收載的，可參照《已上市化學仿制藥（注射劑）一致性評價技術要求》和國內外相關技術指導原則開展一致性評價研究工作。若已上市注射劑不具有完整和充分的安quan性、有效性數據，需開展藥品再評價。

 二、參比制劑選擇

 1、shou選國內上市的原研藥品；如原研藥品國內未上市，應選擇歐美日已上市的原研藥品（對于多個國jia/地區的，建議依次選擇在美國、歐盟和日本已批準上市的）。如果原研藥品在國外上市的處方不一致，可按照現有技術要求進行評估，選擇更合理的原研藥品。

 2、在原研企業停止生產的情況下，可選擇美國橙皮書標識為RS的藥品。

 三、原輔包質量的控制

 1、原料藥：

（1）采用購買已批準上市的注射用原料藥，應有原料藥合法來源及質量控制的詳細資料，包括生產企業、批準文號、執行的質量標準、檢驗報告、購買發票、供貨協議等。若為進口原料藥，還應提供進口注冊證。

（2）采用新研制的原料藥，應與制劑同時申報原料藥，并應按照注射用原料藥的要求提供規范完整的申報資料。

（3）若尚無注射用原料藥上市，需對原料藥進行精制并制定內控標準，使其達到注射用的質量要求。在注冊申請時，除提供相關的證明性文件外，應提供精制工藝的選擇依據、詳細的精制工藝及其驗證資料、精制前后的質量對比研究資料等。

（4）根據注射劑持續穩定生產的需要，對原料藥來源和質量進行全面的審計和評估，在后續的商業化生產中保證供應鏈的穩定。如發生變更，需進行研究并按相關技術指導原則進行研究和申報。

 2、輔料選用的基本原則

 輔料應符合注射用要求。除特殊情況外，應符合現行中國藥典要求。

 3、直接接觸藥品的包裝材料及容器

（1）注意根據產品特性和臨床需求選擇合理的包材尺寸。

（2）注射劑使用的直接接觸藥品的包裝材料和容器應符合總局頒布的包材標準。

（3）根據產品特點選擇合適的包裝材料，按照《化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術指導原則》、《化學藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術指導原則（試行）》等相關技術指導原則開展包材相容性研究。并根據影響因素試驗、加速試驗和長期試驗研究結果確定所采用的包裝材料和容器的合理性。（4）在穩定性考察過程中增加樣品倒置考察，以全面研究內容物與膠塞等密封組件的相容性。

 四、處方工藝技術要求

 1、處方

（1）注射劑仿制藥中的輔料種類和用量通常應與參比制劑相同。輔料的用量相同是指仿制藥輔料用量為參比制劑相應輔料用量的95%-105%。如附帶專用溶劑，應與參比制劑的專用溶劑處方一致。

（2）可以提交與參比制劑抑菌劑、緩沖劑（含常規的pH調節劑）或抗氧劑不同的處方，但需標注不同之處，闡述選擇的理由，并研究證明上述不同不影響所申請產品的安全性和有效性。

（3）輔料的濃度或用量需符合FDA IID數據庫限度要求，或提供充分依據。

（4）過量投料（overage）:在制劑生產過程中出現的過量現象，無論其是否出現在最終制劑中，都應當從產品的安全性和有效性方面對其進行合理性說明，包括：過量的量、過量的原因（如：補償生產過程中出現的損失）、超出量的合理性說明。

  2、生產工藝

  按相關指導原則開展工藝研究，確定生產工藝關鍵步驟和關鍵工藝參數。注意以下問題：

（1）過量灌裝（overfill）：如原研產品存在過量灌裝，仿制藥的過量灌裝宜與原研產品保持一致，如不一致需提供合理性論證。

（2）注射劑生產中不建議使用活性炭。為了有效去除熱原（細菌內毒素），需加強對原輔包、生產設備等的控制。

（3）根據生產工藝進行過濾器析出物研究、相容性研究、吸附研究。根據溶液的特點進行硅膠管等直接接觸藥液容器的相容性研究。

 注射劑滅菌工藝的研究和選擇應參考總局藥品審評中心頒布的《滅菌/無菌工藝驗證指導原則（征求意見稿）》進行。

  3、批量

  注冊批樣品應在商業化生產線上生產，批量應符合以下要求：3批注冊批樣品中至少有2批滿足以下要求：（1）擬申報zui大商業批量的10%；（2）對于裝量為2ml以上的，批量至少為50L，對于裝量為2ml及2ml以下的，批量至少為30L。對于同時符合（1）和（2），應選擇其中批量更大的。第3批樣品批量不得低于注冊批zui大批量的25%。

 對于批量小于上述規定的，如果申請人的注冊批的批量與實際商業化批量一致，經省級藥品監管部門核實證明后，則可以免除上述要求；如要放大批量，申請人應按照重大變更進行研究申報。

  五、穩定性研究

  注射劑穩定性研究內容包括影響因素試驗、加速試驗和長期試驗，必要時應進行中間條件試驗考察。對低溫下可能不穩定的注射劑建議進行低溫試驗和凍融試驗。依據參比制劑說明書進行臨床配伍穩定性研究，至少包括兩批樣品（建議其中一批為近效期樣品）；若在臨床配伍過程中質量發生顯zhu性變化，需與參比制劑進行有針對性的對比研究，證明其變化幅度與參比制劑等同。

  六、特殊注射劑

  特殊注射劑（如脂質體、靜脈乳、微球、混懸型注射劑等）一致性評價在按照上述技術要求開展研究的同時，還需根據特殊注射劑的特點，參照FDA、EMA發布的特殊制劑相關技術要求，科學設計試驗。

  七、小結

  自2012年起，CFDA開始試行15個品種仿制藥的質量一致性評價，至2016年3月5日，CFDA轉發了國務院辦公廳發布的《關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見》，意味著一致性評價的大幕正式拉開，國jia正式開始對仿制藥的質量及療效進行評價，故仿制注射劑的研究應于國jia要求相對應，仿制注射劑應滿足以上要求。

  參考文獻：

  國食藥監注[2008]7號《化學藥品注射劑基本技術要求（試行）》

  國辦發[2016]8號《關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見》

 《已上市化學仿制藥（注射劑）一致性評價技術要求》2017.12

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  本文文章來源：輔必成（上海）醫藥科技有限公司   作者：秦嫚