衍生化磷脂的結(jié)構(gòu)和PEG化磷脂的應(yīng)用

衍生化磷脂的結(jié)構(gòu)主要分為四部分：

第一部分為磷脂的基本結(jié)構(gòu)大部分為DSPE和DPPE；第二部分為聯(lián)接集團(tuán)，一般為羰基；第三部分為聚乙二醇結(jié)構(gòu)，大部分為PEG2000、3000和5000；第四部分為活性基團(tuán)，如果采用甲氧基封端 就是PEG化磷脂。如果連接不同配體就是功能化PEG磷脂。

甲氧基封端的PEG化磷脂，可制備被動(dòng)靶向長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體。下面我們來(lái)了解下原因，血液循環(huán)中的脂質(zhì)體會(huì)被單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)MPS作為異物識(shí)別并吞噬清除。PEG修飾的脂質(zhì)體在脂質(zhì)體表面形成一層聚乙二醇凝膠狀水化膜構(gòu)像云。一方面可以抑制血漿蛋白的吸附降低MPS對(duì)脂質(zhì)體的親和力,增強(qiáng)緩釋作用；另一方面 掩蓋疏水性位點(diǎn) 降低識(shí)別 避免被免疫系統(tǒng)識(shí)別和吞噬 ，從而起到了長(zhǎng)循環(huán)的作用。

普通制劑半衰期5-10分鐘，而PEG修飾的脂質(zhì)體動(dòng)力學(xué)行為和組織分布會(huì)發(fā)生改變。半衰期延長(zhǎng)可達(dá)100倍，清除速率可降低至1/1400，分布容積可降低至1/200，結(jié)合EPR效應(yīng)可實(shí)現(xiàn)腫瘤的被動(dòng)靶向作用。

EPR效應(yīng)指的是高滲透長(zhǎng)滯留效應(yīng)是指一些特定大小的大分子物質(zhì)，如脂質(zhì)體納米粒以及一些大分子藥物，更容易滲透進(jìn)入腫瘤組織并長(zhǎng)期滯留的現(xiàn)象。

下方右半部分是EPR效應(yīng)的示意圖，正常組織之間細(xì)胞聯(lián)系緊密 。而腫瘤組織尤其是腫瘤達(dá)到150-200微米大小時(shí)，因高度依賴(lài)于腫瘤血管的養(yǎng)料和氧氣供應(yīng)新生成的腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞間隙較大，缺少血管壁平滑基層血管緊張素受體功能缺失。

另外腫瘤組織也缺少淋巴管致使淋巴液回流受組這兩者造成了大分子物質(zhì)可以方便地穿過(guò)血管壁在腫瘤組織富集。

且不被淋巴液回流帶走而能長(zhǎng)期存在于腫瘤組織，PEG修飾的脂質(zhì)體已有產(chǎn)品上市

第一個(gè)上市產(chǎn)品阿霉素脂質(zhì)體Doxil。

Doxil在2009年，強(qiáng)生和默克的全球銷(xiāo)售額約有5億美元。在2011年時(shí) 僅強(qiáng)生一家的銷(xiāo)售額就達(dá)到了4億美元。Doxil在2004年才進(jìn)入中國(guó)，由先靈葆雅經(jīng)銷(xiāo) 商品名為楷萊。

Doxil的處方組成比較簡(jiǎn)單僅有DSPE-mPEG2000、HSPC和膽固醇，使用硫酸銨梯度法實(shí)現(xiàn)阿霉素的主動(dòng)載藥。藥物分子在內(nèi)水相中與硫酸根離子結(jié)合形成晶狀硫酸鹽沉淀，使得阿霉素包封率高且穩(wěn)定，不易發(fā)生藥物泄露。Doxil使用Stealth技術(shù)，具有長(zhǎng)循環(huán)效果MRT約4天  為單室脂質(zhì)體平均粒徑在100nm 具有腫瘤靶向性。它的心臟毒性明顯減輕。

國(guó)內(nèi)有三家仿制藥，分別是復(fù)旦張江、石藥中奇和常州金遠(yuǎn)。

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