制劑與藥用原輔包關聯審評政策的實施，改變了過去藥用輔料及包材單獨、分散的管理模式，變為以制劑質量為**的統一管理模式，整體上提升了藥品的質量。但由于我國原輔包關聯審評政策正式實施時間還不長，很多法規以及配套的硬件還不夠完善，因此對于藥用輔料及包材的變更尚未有特別清晰明確的技術要求, 以及行政程序要求。比如當藥用輔料和藥包材發生變更時，申請人（或登記人）如何進行風險評估，變更后應開展哪些研究，需要提供哪些研究驗證資料，以及變更何種情況下會觸發技術審評等問題尚未明確，尤其是對于已在上市藥品中使用的“A”狀態和未在上市藥品中使用的“I”狀態輔包的的變更管理的程序要求尚未采取分類管理，以及未根據輔料包材變更的重要程度（如微小、中等、重大）采取分級管理，區分不同的流程及實施期限等。

2022年2月《中國藥事》發表了來自于國家藥品審評中心的文章《關聯審評政策下藥用輔料與藥包材變更管理的思考》【1】，可以了解到CDE也正在積極參考國內外比如美國、歐盟及日本對輔料包材的監管，尤其是變更的監管，制訂出符合中國國情的輔包變更管理法規，并積極準備相應的硬件配套措施。

文章總結了美國、歐盟、日本及我國目前藥用輔料及包材的相關法規及對于變更的監管。

美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）采用藥用主文檔（Drug Master File，DMF）的管理模式對原輔料的資料進行歸檔和管理，當輔料包材發生變更時，基于變更對藥品的安全性和有效性的影響程度，將分為三大類：微小變更、中等變更和重大變更，FDA在審評由輔料包材變更帶來的制劑的變更的同時，審評輔料包材的變更。由于變更情況的復雜繁多，同一變更對不同藥品影響也可能不同，因此，FDA將評估變更影響和是否申報的主動權交給藥品及輔料包材申請人，要求申請人根據評估完成相應研究驗證工作。

在歐盟，與美國DMF制度相近的活性物質主文件（Active Substance Master File，ASMF）制度*適用于原料藥。藥用輔料和藥包材監管模式與FDA有所不同，其中已有歐洲藥典（EP）標準的藥用輔料可以采用歐洲藥典適應性認證程序（Certificate of Suitability to the Monographs of the European Pharmacopoeia，CEP）途徑，也可以選擇作為制劑申報資料的一部分與制劑一起申報。CEP認證是指對于歐洲藥典已收載的原輔料，申請人可以向歐洲藥品質量管理局（European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare，EDQM）遞交資料，審評通過后可以獲得CEP證書，其**于藥品上市申報，可單獨申請變更。對于藥包材及EP以外的藥用輔料，歐盟沒有單獨審批途徑，而是作為制劑申報資料的一部分與制劑一同申報，因此其變更也需制劑評估影響后進行制劑相應變更申請。

在日本，日本藥品與醫療器械管理局（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA）對藥用原輔料及包材采用原輔料主文檔登記制度（Master File System，MF），可在MF中注冊登記的內容包括：原料藥和中間體；藥品原料（特殊劑型使用的藥用材料，發揮特殊的藥學作用，如緩釋）；與現有輔料成分比例不同的新輔料和預混輔料；醫療器械材料；容器/包裝材料。在變更管理方面，如果MF登記信息發生小變更，MF注冊人只需與相關藥品上市許可持有人進行事先溝通，然后藥品上市許可持有人向PMDA提交“小變更通知（Minor Change Notification）”即可；如果MF登記信息發生重大變更，則藥品上市許可持有人必須提交“局部變更許可申請（Partial Change Approval Application）”，只有在藥品變更申請獲得批準的基礎上，MF的變更申請才會通過審查。

中國目前對輔包采用登記備案及關聯審評制度，藥品制劑獲得批準時，即表明其關聯的藥用輔料和藥包材通過了技術審評，登記平臺標識為“A”；未通過技術審評或尚未與制劑注冊進行關聯的標識為“I”。 關聯審評審批政策要求藥用輔料和藥包材發生變更時登記人應主動開展研究，及時通知相關藥品制劑生產企業（藥品上市許可持有人），并及時更新登記資料，且在年報中體現。藥品制劑生產企業（藥品上市許可持有人）接到上述通知后應及時就相應變更對藥品制劑質量的影響情況進行評估或研究，屬于影響藥品制劑質量的，應報補充申請。

在技術層面，已上市藥品制劑變更藥用輔料或藥包材的，或其使用的藥用輔料或藥包材發生技術變更的，藥品上市許可持有人應按照《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》、《已上市中藥藥學變更研究技術指導原則（試行）》及《已上市生物制品藥學變更研究技術指導原則（試行）》等要求開展研究，并按照現行藥品注冊管理有關規定執行。

此外，國際藥用輔料協會（中國）和中國醫藥包裝協會也分別發布了藥用輔料變更研究技術指南征求意見稿和藥包材變更研究技術指南，指導藥用輔料和藥包材登記人基于風險評估的原則，對在生產過程中發生的各類變更開展相應的研究，并對研究結果予以評估。同時指南中也指出，藥用輔料和藥包材生產企業開展的變更研究，不能替代藥品上市許可持有人研究評估變更對藥品質量的影響。藥品上市許可持有人應當根據相關技術指導原則，**評估、驗證變更事項對藥品安全性、有效性和質量可控性的影響。

文章通過對美國、歐盟、日本和中國藥用輔料與藥包材變更管理的梳理，可以看出，雖然中、歐、美、日對藥用輔料與藥包材的變更管理程序和要求不盡相同，但都在從保護知識產權的角度促進創新，節約注冊審查及日常監管所需資源。變更后制劑所需資料的詳細程度主要取決于其是否能夠支持制劑在生命周期內的質量穩定可控、安全和有效。

文章提出，我國的藥用輔料和藥包材關聯審評制度尚處于初期階段。國家藥品監管部門也在不斷推出與關聯審評制度相關的藥用輔料與藥包材來源、質量標準、**工藝等變更的法規和技術要求。結合當前藥用輔料和藥包材關聯審評制度尚處于初期階段的實際，未來對于已上市制劑所用藥用輔料與藥包材變更管理，可考慮以下兩種方式：一是壓實藥品上市許可持有人責任，將變更風險評估和申報的主動權交給關聯制劑的上市許可持有人，由關聯制劑的上市許可持有人判斷藥用輔料、藥包材自身變更對于藥品的影響。二是結合藥用輔料或藥包材產品登記類別進行分類上市后變更管理。國家藥品監督管理局在56號公告中更新了藥用輔料和藥包材登記資料要求，增加分類描述，并根據藥用輔料和藥包材的既往使用歷史，以及給藥途徑和風險因素對登記資料類別予以區分。結合產品登記類別進行分類上市后變更管理也可作為一種管理方式或者作為完全實施方式一之前的過渡管理方式。1類高風險藥用輔料/1類高風險藥包材上市后發生的重大變更，要求關聯制劑的上市許可持有人必須提出補充申請，關聯審評通過后，方可實施。對于其他類別的藥用輔料和藥包材發生的變更，要求藥品上市許可持有人應及時就相應變更對藥品制劑質量的影響情況進行評估或研究，并依據現行藥品注冊管理規定向相應部門提出補充申請、備案或報告。

綜上所述，將評估藥用輔料和藥包材自身變更對制劑的影響和是否申報的主動權交給藥品上市許可持有人，符合“藥品制劑注冊申請人或藥品上市許可持有人對藥品質量承擔主體責任”的理念，也是國際通行做法。但鑒于我國當前藥用輔料和藥包材關聯審評制度尚處于初期階段，藥用輔料、藥包材企業小而散亂，質量意識不足，能力參差不齊，藥品制劑注冊申請人或藥品上市許可持有人對藥用輔料和藥包材變更風險評估及供應商質量管理體系審計經驗不足等實際情況，仍需發布評估藥用輔料、藥包材自身變更對于藥品的影響及風險的技術指導原則或者路徑，以實現**監管、行業自律、企業自覺的多維度藥品質量保證體系。

目前我國在藥用輔料及包材變更申請時對變更類型進行了初級分級，由申請人在提交申請時自行判斷變更級別，參照藥品的變更分級分成了微小變更、中等變更及重大變更，但后續三種級別變更的備案程序并無區別，同時對于狀態“A”及狀態“I”的輔料包材的變更備案程序也無區別，因此變更的監管將面臨巨大的挑戰，未來亟待國家出具相關的政策法規嚴格規范藥用輔料包材的變更流程。

AVT艾偉拓學術部致力于藥品及藥用原輔包的國內、國際注冊。深入學習和發布了多個系列的法規解讀文章，包括ICH指導原則系列解讀、藥包材管理系列解讀、DMF制度系列解讀、CTD與eCTD的系列解讀等，發表在AVT艾偉拓往期公眾號中。

法規咨詢或注冊業務請致電：15821599386

參考文獻

[1]袁利佳，汪小燕，王佳，張寧.關聯審評政策下藥用輔料與藥包材變更管理的思考 中國藥事. 2022年；36(2):121-127.