世界視力日—玻璃酸鈉滴眼液質(zhì)量控制

玻璃酸鈉滴眼液作為市場(chǎng)占比高的人工淚液，主要用于treatment干眼綜合癥以及角結(jié)膜上皮損傷修復(fù)等。

玻璃酸鈉滴眼液的主要成分是玻璃酸鈉，一種線性多糖，它較多存在于脊椎動(dòng)物的結(jié)締組織基質(zhì)中，能與纖維連接蛋白結(jié)合，加速上皮細(xì)胞的粘附和延展，而且玻璃酸鈉分子能存留大量水分子，可以起到潤(rùn)滑眼睛的作用。另外，玻璃酸鈉滴眼液具有緩解眼干澀、保持角膜濕潤(rùn)、維持眼表環(huán)境的功效，可用于treatment干眼癥、眼疲勞、外傷或戴隱形眼鏡引起的眼部損傷等因素引起的不適癥狀。

目前，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上已經(jīng)有多家企業(yè)的玻璃酸鈉滴眼液產(chǎn)品獲批上市，其中包括2款參比制劑和幾十款仿制藥。我國(guó)玻璃酸鈉滴眼液市場(chǎng)由國(guó)外品牌占據(jù)主導(dǎo)地位，且市場(chǎng)集中度相當(dāng)高，其中市場(chǎng)占有率排名前二的企業(yè)URSAPHARM（海露）和參天制藥（愛麗）的市場(chǎng)份額總和占比超過84%。海露使用的玻璃酸鈉原料分子量較高，分布在200萬~300萬，濃度為0.1%，規(guī)格10ml/瓶。有研究發(fā)現(xiàn)高分子量的長(zhǎng)鏈玻璃酸鈉不但儲(chǔ)水效果優(yōu)于低分子量的玻璃酸鈉，并且還有一定程度抑制炎癥反應(yīng)的作用。此外，海露滴眼液中不加防腐劑，不會(huì)對(duì)眼表造成二次傷害， 因?yàn)楹Ｂ队邢冗M(jìn)的COMOD系統(tǒng)，可以將滴眼液與外界液體或空氣隔絕，Antibacterial性強(qiáng)，保證開蓋后有效使用期長(zhǎng)達(dá)3個(gè)月，非常安全。一方面由于超高分子量玻璃酸鈉原料的限制，一方面由于海露特有的COMOD系統(tǒng)，所以國(guó)內(nèi)目前沒有海露的仿制藥。另一款參比制劑愛麗使用的玻璃酸鈉分子量分布在50萬~149萬，濃度為0.3%，有5mL/瓶和0.4mL/支兩種規(guī)格可以選擇。未來，隨著市場(chǎng)的不斷擴(kuò)大和競(jìng)爭(zhēng)的加劇，玻璃酸鈉滴眼液的市場(chǎng)將更加廣闊，相信高質(zhì)量的國(guó)產(chǎn)玻璃酸鈉滴眼液也將會(huì)占有一席之地。

玻璃酸鈉是玻璃酸鈉滴眼液的主要成分，其質(zhì)量直接關(guān)系到產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性。因此，原料藥玻璃酸鈉的關(guān)鍵參數(shù)是至關(guān)重要的。具體而言，原料藥玻璃酸鈉的關(guān)鍵參數(shù)包括純度、穩(wěn)定性、細(xì)菌內(nèi)toxin含量等。這些參數(shù)直接影響到產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性，需要嚴(yán)格控制。同時(shí)，還需要考慮到生產(chǎn)工藝和成本等因素，以保證產(chǎn)品的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。

中國(guó)藥典對(duì)玻璃酸鈉的各項(xiàng)參數(shù)都有著明確的要求，例如蛋白質(zhì)需要控制在0.1%以下、核酸需要控制在0.3%以下、內(nèi)toxin需要控制在0.5EU/mg以下，除此之外，微生物、重金屬、乙醇、含量等參數(shù)也都是需要關(guān)注的重點(diǎn)參數(shù)。玻璃酸鈉滴眼液使用的玻璃酸鈉大部分是由發(fā)酵工藝得到的，該種工藝得到的玻璃酸鈉原料大的技術(shù)難點(diǎn)就是內(nèi)toxin殘留的控制。

可能有人會(huì)存在疑問，內(nèi)toxin殘留為什么要嚴(yán)格控制呢？?jī)?nèi)toxin通常指的是革蘭陰性菌外膜上的脂多糖。細(xì)菌內(nèi)toxin對(duì)宿主是有毒性的，在細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖的各個(gè)階段以及菌體自溶或被裂解時(shí)，均會(huì)從細(xì)菌外膜上脫落下來并釋放到周圍介質(zhì)中。當(dāng)內(nèi)toxin作用于機(jī)體皮膚中的巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、血小板時(shí)，便會(huì)產(chǎn)生白細(xì)胞介素1、6、8和腫瘤壞死因子α、組胺、5-羥色胺、前列腺素、激肽等生物活性物質(zhì)，引起皮膚redness and swelling、疼痛、嚴(yán)重瘙癢、硬塊、蕁麻疹等炎性反應(yīng)與過敏反應(yīng)。另外，內(nèi)toxin會(huì)影響皮膚成纖維細(xì)胞基因表達(dá)，可能誘導(dǎo)正常成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為增生性瘢痕成纖維細(xì)胞。因此我們?cè)谔暨x玻璃酸鈉原料的時(shí)候，原則是內(nèi)toxin殘留越低越好。

目前來說，中國(guó)藥典對(duì)玻璃酸鈉內(nèi)toxin的要求是低于0.5EU/mg，而日本丘比對(duì)內(nèi)toxin殘留的控制可以穩(wěn)定在0.001 EU/mg以下，比藥典標(biāo)準(zhǔn)低了整整500倍，也要比國(guó)內(nèi)同類產(chǎn)品低了1~2個(gè)數(shù)量級(jí)，占據(jù)了absolute的優(yōu)勢(shì)。

我司藥用注射級(jí)玻璃酸鈉HA-AML助力玻璃酸鈉滴眼液通過一致性評(píng)價(jià)，在CDE登記狀態(tài)經(jīng)制劑關(guān)聯(lián)審評(píng)后轉(zhuǎn)為A狀態(tài)。具體信息可在 CDE官網(wǎng)-原輔包登記信息中查詢，下圖為查詢結(jié)果截圖。

HA-AML源自日本丘比株式會(huì)社，丘比是HA海外大供應(yīng)商，擁有百年發(fā)酵工藝，是世界上only一家同時(shí)擁有提取法和發(fā)酵法生產(chǎn)HA的企業(yè)，四十年持續(xù)穩(wěn)定供應(yīng)各領(lǐng)域高質(zhì)量HA。HA-AML是發(fā)酵法得到的注射級(jí)玻璃酸鈉原料，該型號(hào)的HA分子量區(qū)間為60~149萬，客戶可根據(jù)產(chǎn)品需求選擇合適的分子量。HA-AML適用于藥品和三類醫(yī)療器械，藥品中可作為玻璃酸鈉滴眼液、玻璃酸鈉關(guān)節(jié)腔注射液等產(chǎn)品的原料，醫(yī)療器械中可用于外科手術(shù)防粘連劑、眼科粘彈劑及注射醫(yī)美產(chǎn)品。

丘比注射級(jí)玻璃酸鈉均已在CDE登記、其中2款已完成藥品關(guān)聯(lián)審評(píng)，轉(zhuǎn)為A狀態(tài)。相比于同類產(chǎn)品，丘比HA具有四大優(yōu)勢(shì)：更低內(nèi)toxin（0.001EU/mg）、更低雜蛋白（0.02%）、更精密控制分子量（±10萬）、更均勻分布，批間差異更小。

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