骨關節炎是較常見的退行性和高度流行的關節疾病，其特征是關節軟骨的進行性喪失和破壞。受損的軟骨表面摩擦力增大，患者會感到劇烈的疼痛?；謴完P節的潤滑能力是骨關節炎treatment的core，是醫學研究的一個關鍵課題。各種潤滑劑已被設計用于減少關節摩擦，促進軟骨組織修復，以減輕骨關節炎的癥狀。

本期，艾偉拓產品團隊為您分享一篇來自天津大學與維也納科技大學的研究者發表的高分文獻（IF 15.6），從天然、仿生和替代策略三個方面綜述了近年來骨關節炎潤滑劑的研究進展，以及這些潤滑劑的結構特征和潤滑性能。

具體來說，天然潤滑劑包括關節中的糖胺聚糖、潤滑劑和脂質，仿生潤滑劑包括模擬HA或潤滑劑的支架，替代潤滑劑包括基于HA、脂質、納米顆粒和肽的改性潤滑劑。前兩期我們共同了解了天然和仿生潤滑劑部分，這一期，我們接著分享文章中關于替代潤滑劑的部分。

圖1

從天然到仿生和替代策略的骨關節炎treatment潤滑劑匯總

1、天然潤滑劑的改性

1. 1透明質酸的改性

由于其特殊的生物學特性、簡單性和低侵入性，用透明質酸補充滑液仍然是treatment骨關節炎的一種流行療法。然而，透明質酸的主要缺點是其剪切變薄作用快速clean和體內降解。為了增加HA在膝關節的停留時間，實現更長的潤滑時間，研究人員著重對HA進行修飾，包括非特異性軟骨組織結合潤滑劑和特異性軟骨組織結合潤滑劑(表6)。

（1）非特異性軟骨組織結合潤滑劑

在高剪切速率下，由于剪切減薄效應，HA的粘度急劇降低。因此，從HA設計的潤滑劑必須抵消這一特性。為此，Zheng等將2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸膽堿(MPC)接枝到兩種不同分子量(低分子量HAMPC: lHAMPC，高分子量HAMPC: hHAMPC)的透明質酸上，通過在兩性離子磷酸膽堿基團周圍形成水合層來增強潤滑。他們發現，與HA相比，HAMPC的摩擦系數較大降低(見下圖)。重要的是，hHAMPC比lHAMPC表現出更好的潤滑，這可能是treatment骨關節炎的一種有前景的潤滑劑。較近，為了提高透明質酸與軟骨表面的粘附能力，Schiavinato等人研究了一種新型的透明質酸衍生物水凝膠，該凝膠通過使用脂肪胺(十六烷基酰胺)將500-730 kDa的HA修飾為葡萄糖醛酸分子中約2%的羧基而獲得。從摩擦測試中，他們發現HA衍生物的摩擦平衡系數比滑液對軟骨的摩擦平衡系數小2.8倍，并且比天然HA在關節中的停留時間更長。

Xie等合成了兩種仿生潤滑劑。一種是通過將一種高度親水的類潤滑刷狀聚合物聚2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸鈉鹽(PAMPS)接枝到HA主鏈(命名為HA/PA)上而形成的。另一種是通過將兩親性脂類聚合物聚2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰膽堿(PMPC)與HA主鏈(稱為HA/PM)共價連接而產生的。結果表明，HA/PA + HA/PM (μ= 0.005)通過形成一個穩定的水合層來模擬天然潤滑復合物(由潤滑油/脂質側鏈和HA鏈組裝而成)的組合確實比HA/PA (μ= 0.006)或HA/PM (μ= 0.008)單獨的潤滑效果更好。

treatment骨關節炎的另一個有效方法是調節關節的微環境。Liu等人設計了一種氧化石墨烯(GO)增強的HA潤滑劑。氧化石墨烯增強的透明質酸通過形成固體潤滑膜，在關節腔微環境的構建中發揮重要作用，起到潤滑和促進軟骨修復的作用。氧化石墨烯膜的另一個好處是減少關節軟骨壞死。

（2）特定的軟骨組織結合潤滑劑

游離HA注射，又稱補粘，只能暫時緩解軟骨損傷的進展，因為HA注射到關節的壽命有限，靶向軟骨組織的能力較差，因此需要頻繁和重復給藥。因此，一種幫助HA定位和保留軟骨的treatment方法應該盡快被開發出來。在這一部分中，我們將重點關注基于改性透明質酸的特定軟骨組織結合潤滑劑，它可以通過與胺或軟骨基質結合肽的希夫堿反應在軟骨表面化學吸附(表7)。

Singh等人設計了一種HABpep涂層HA，連接雙功能聚乙二醇(PEG) N -羥基琥珀酰亞胺-PEG-馬來酰亞胺(NHS-PEG-MAL)，可以通過胺- NHS反應附著在富含胺的組織表面。從摩擦測試中，他們發現HA Bpep涂層可以將有限的HA集中在組織表面，以改善潤滑。他們還設計了一種COL II-Bpep和HA Bpep介導的HA，可以將HA固定在軟骨表面(見下圖)。他們發現，在嚴重骨關節炎的情況下，肽修飾的HA涂層比游離HA具有更好的潤滑能力，并且可以抵抗骨關節炎中許多內源性酶和活性氧的降解(見下圖)。COL IIBP錨定在軟骨表面暴露的II型膠原上。通過HABP片段將透明質酸帶到軟骨表面，從而增強體內透明質酸潴留和體外軟骨潤滑。同樣，Faust等人開發了一種treatment骨關節炎的肽-聚合物系統。該多肽聚合物由HABpep與異雙功能PEG鏈共軛和COL II-Bpep組成，可與軟骨表面結合，從而將HA濃縮在界面上。

(a) COL IIBpep合成示意圖及habpep介導的HA系統。

(b)骨關節炎正常軟骨樣本和嚴重損傷軟骨樣本靜動力摩擦系數隨滑動前時間的代表性曲線圖。

1.2磷脂酰膽堿脂質的修飾

開發一種創新的非手術技術，既能改善潤滑，又能局部給藥，這對于保持關節健康是非常必要的，對于骨關節炎treatment中減少軟骨磨損和緩解炎癥癥狀具有重要意義。Ji等制備了裝載硫酸氨基葡萄糖的二硬脂酰磷脂脂質體用于骨關節炎treatment。脂質體是由D -氨基葡萄糖硫酸鹽(GAS)和1,2-二硬脂酰-SN-甘油-3-磷酸膽堿(DSC)組成的自潤滑給藥系統。通過摩擦試驗，他們發現氣體負載DSC取得了良好的潤滑效果(μ= 0.029)。Han等人成功開發了可注射的水凝膠微球，并在其中包封了一種anti-inflammatory藥物，實現了雙重功能。Zhang等通過甲基丙烯酸酐改性明膠、丙烯酰胺和2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸膽堿的光聚合，成功合成了明膠基復合水凝膠。摩擦學測試表明，復合水凝膠顯著增強了潤滑，并實現了有效的持續anti-inflammatory藥物釋放。

2、基于納米顆粒的潤滑劑

除了(宏觀)分子潤滑劑之外，目前討論的功能納米顆粒也可以用于改善潤滑，它們具有大表面積、大孔體積、高熱穩定性和良好的生物相容性，具有與關節軟骨相似的水化潤滑和藥物釋放控制行為。Wan等通過在介孔二氧化硅納米顆粒(MSNs)表面光聚合3-[二甲基-[2-(2-甲基丙基-2-烯氧基)乙基]氮甲?；鵠丙烷-1-磺酸鹽聚合物(pSBMA)，即MSNs@pSBMA-3，成功合成了兩性離子聚合物接枝的介孔二氧化硅納米顆粒。他們發現，基于水化潤滑機制，納米顆粒的潤滑性能得到了突出改善(μ = 0.045)，與MSN (μ = 0.221)相比，摩擦系數降低了80%。

為了解決HA在高剪切速率下不能潤滑，并且在炎癥過程中容易因活性氧的過量產生而降解的問題，Maudens等設計了一種新的可注射HA-聚N -異丙基丙烯酰胺(HA- pnipam)熱響應水凝膠。這種材料在體溫下會自發形成納米顆粒。通過對健康小鼠和小鼠骨關節炎模型進行皮下和關節內注射，形成的納米顆粒與常規透明質酸相比，停留時間顯著延長。因此，納米顆粒也可以在摩擦表面形成具有高度有序彎曲結構的保護膜，以提供潤滑。更重要的是，這些顆?？梢詫寡趸瘬p傷。

3、肽鏈型潤滑劑

自組裝肽也是一種很有前途的替代途徑，用于開發treatment骨關節炎的潤滑劑，因為肽化學的多功能性允許與透明質酸的行為相結合。肽溶液(較初為單體)的低粘度使潤滑油更容易通過注射輸送，同時在原位觸發自組裝。根據HA替代品的標準，Bell等人報道了自組裝肽(CH3CO-Ser-Ser-Arg+-Phe-Glu?-Trp-Glu?-Phe-Glu?-Ser-Ser-NH2，命名為P11-9)，由四個絲氨酸(-CH2OH)和三個谷氨酸(-CH2CH2COOH)側鏈組成，可作為骨關節炎的注射潤滑劑。電荷和親水性的系統改變允許自組裝成原纖維，并隨后在生理條件下形成向列流體和凝膠。研究人員發現，原纖維比膠帶和緞帶更結實，因為它們需要更多的外部能量才能斷裂成兩段。這個能量和打破共價鍵的能量差不多。利用軟骨對軟骨滑動接觸，他們發現肽P11-9具有良好的潤滑性能(μ ~ 0.02 ~ 0.12)，盡管它們的性能不如HA (μ ~ 0.01 ~ 0.09)。從這項研究中，我們可以知道自組裝肽可以作為骨關節炎等受損軟骨的替代treatment潤滑劑。

4、總結

骨關節炎患者迫切需要臨床有效且耐受性良好的潤滑策略。該綜述總結了近年來用于骨關節炎treatment的潤滑劑的研究進展，包括天然潤滑劑、生物潤滑劑和替代潤滑劑。軟骨表面的天然潤滑劑和滑液有效地減少了關節表面之間的摩擦和磨損，提供了潛在的解決方案，并為設計合成潤滑劑提供了見解。受關節中的天然潤滑劑的啟發，生物玻尿酸和潤滑劑已經被探索。這些潤滑劑在體外具有突出的潤滑能力，可能為treatment骨關節炎提供有效的treatment方法。雖然這些潤滑劑具有良好的潤滑性能，但體內的潤滑機制尚不清楚，重要的是，這些潤滑劑在關節滑液中被酶降解，這是另一個有待解決的問題。因此，進一步的研究應該集中在體內研究，以更詳細地了解潤滑機制，同時設計具有整體效益的多功能treatment方法。這可能為克服退化問題提供機會，從而實現更持久的骨關節炎treatment。我們相信，所回顧的潤滑策略可能直接有助于和建立在未來的骨關節炎treatment。

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參考文獻：Yuan H, Mears LLE, Wang Y, Su R, Qi W, He Z, Valtiner M. Lubricants for osteoarthritis treatment: From natural to bioinspired and alternative strategies. Adv Colloid Interface Sci. 2023 Jan;311:102814. doi: 10.1016/j.cis.2022.102814. Epub 2022 Nov 16. PMID: 36446286

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